Właściwości farmakodynamiczne tobramycyny

Tobramycyna należy do grupy farmakoterapeutycznej innych aminoglikozydów, oznaczonej kodem ATC: J01GB01. Lek dostępny jest w postaci roztworu do infuzji o stężeniu 1 mg/ml, w butelkach zawierających 80 ml roztworu (80 mg substancji czynnej).¹

Mechanizm działania

Tobramycyna jest antybiotykiem aminoglikozydowym wytwarzanym przez szczep Streptomyces tenebrarius. Jej działanie bakteriobójcze polega na hamowaniu biosyntezy białek bakteryjnych. Aby osiągnąć efekt terapeutyczny, konieczny jest aktywny transport leku do wnętrza komórki bakteryjnej, co nie zachodzi w warunkach beztlenowych. Na poziomie molekularnym tobramycyna wiąże się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego, blokując pierwszy etap syntezy białek.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Kluczowym parametrem dla skuteczności bakteriobójczej tobramycyny jest stosunek maksymalnego stężenia leku w surowicy (Cmax) do minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu. Wskaźnik Cmax/MIC na poziomie 8:1 lub 10:1 uznawany jest za optymalny dla zapewnienia skutecznego działania przeciwbakteryjnego i przeciwdziałania namnażaniu się bakterii. Ważną cechą tobramycyny jest wykazywanie efektu poantybiotykowego zarówno in vitro, jak i in vivo, co umożliwia wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami bez utraty skuteczności wobec większości bakterii Gram-ujemnych.³

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Oporność bakterii na tobramycynę może rozwijać się w wyniku kilku mechanizmów:⁴

• Brak przenikania leku do wnętrza komórki bakteryjnej
• Niskie powinowactwo tobramycyny do rybosomu bakteryjnego
• Ekspresja wielolekowych pomp efflux usuwających lek z komórki
• Enzymatyczna inaktywacja tobramycyny przez enzymy bakteryjne

Należy podkreślić, że rozwój oporności w trakcie terapii tobramycyną jest zjawiskiem stosunkowo rzadkim, co zwiększa wartość kliniczną tego antybiotyku.⁵

Stężenia graniczne

Europejski Komitet Badania Wrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST) ustalił następujące wartości graniczne dla tobramycyny, określające wrażliwość (S) i oporność (R) poszczególnych patogenów:⁶

Warto zaznaczyć, że występowanie odporności nabytej może różnić się znacząco w zależności od regionu geograficznego i czasu. Dlatego zaleca się korzystanie z lokalnych danych dotyczących wrażliwości bakterii, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach gdy lokalne występowanie oporności stawia pod znakiem zapytania skuteczność tobramycyny, należy rozważyć konsultację ze specjalistą z zakresu chorób zakaźnych. Przed wdrożeniem terapii rekomenduje się identyfikację patogenu oraz wykonanie testów wrażliwości.⁷

Spektrum przeciwbakteryjne

Według danych EUCAST, spektrum przeciwbakteryjne tobramycyny obejmuje różne grupy drobnoustrojów, z podziałem na:⁸

Gatunki ogólnie wrażliwe

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:

• Corynebacterium spp. – bakterie pałeczkowate, powszechnie występujące w środowisku i na skórze człowieka
• Listeria monocytogenes – patogen odpowiedzialny za listeriozę, potencjalnie zagrażającą życiu chorobę zakaźną
• Staphylococcus aureus (MSSA) – szczepy gronkowca złocistego wrażliwe na metycylinę

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:

• Citrobacter koseri – Gram-ujemna bakteria należąca do rodziny Enterobacteriaceae
• Francisella tularensis – czynnik etiologiczny tularemii
• Haemophilus influenzae – patogen odpowiedzialny za infekcje dróg oddechowych
• Klebsiella oxytoca – bakteria z rodziny Enterobacteriaceae, mogąca wywoływać zakażenia układu moczowego
• Moraxella catarrhalis – powszechny patogen dróg oddechowych
• Proteus vulgaris – bakteria powszechnie występująca w przewodzie pokarmowym i mogąca powodować zakażenia układu moczowego
• Providencia rettgeri – patogen oportunistyczny związany z zakażeniami szpitalnymi
• Salmonella spp. – bakterie wywołujące zakażenia przewodu pokarmowego oraz dur brzuszny
• Shigella spp. – czynnik etiologiczny czerwonki bakteryjnej
• Yersinia spp. – w tym szczepy odpowiedzialne za jersiniozę i dżumę

Gatunki, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:⁹

• Staphylococcus aureus (MRSA) – szczepy gronkowca złocistego oporne na metycylinę, zwykle wykazujące oporność także na inne antybiotyki
• Staphylococcus koagulazo-ujemny – grupa gronkowców często wykazujących wielolekową oporność

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:¹⁰

• Acinetobacter baumannii – patogen szpitalny często wykazujący wielolekową oporność
• Citrobacter freundii – bakteria związana z zakażeniami układu moczowego i przewodu pokarmowego
• Enterobacter aerogenes – patogen oportunistyczny często izolowany z ran, dróg oddechowych i układu moczowego
• Enterobacter cloacae – bakteria powodująca zakażenia układu moczowego, ran i dróg oddechowych
• Escherichia coli – powszechny patogen układu moczowego i przewodu pokarmowego
• Klebsiella pneumoniae – czynnik etiologiczny zapalenia płuc i innych infekcji
• Morganella morganii – patogen oportunistyczny, powodujący zakażenia układu moczowego
• Proteus mirabilis – powszechna przyczyna zakażeń układu moczowego
• Pseudomonas aeruginosa – ważny patogen szpitalny, często wykazujący oporność na antybiotyki
• Serratia marcescens – bakteria związana z zakażeniami szpitalnymi

Gatunki o oporności wrodzonej

Bakterie tlenowe Gram-dodatnie:¹¹

• Enterococcus spp. – bakterie naturalnie oporne na aminoglikozydy przy stosowaniu w monoterapii
• Streptococcus spp. – wszystkie paciorkowce wykazują wrodzoną oporność na aminoglikozydy

Bakterie tlenowe Gram-ujemne:¹²

• Alcaligenes denitrificans – bakteria środowiskowa z naturalną opornością na aminoglikozydy
• Burkholderia cepacia – kompleks gatunków bakteryjnych stanowiących szczególne zagrożenie dla pacjentów z mukowiscydozą
• Legionella pneumophila – czynnik etiologiczny choroby legionistów
• Providencia stuartii – patogen oportunistyczny, naturalnie oporny na tobramycynę
• Stenotrophomonas maltophilia – patogen szpitalny o wielolekowej oporności

Bakterie beztlenowe:¹³

• Wszystkie drobnoustroje beztlenowe – naturalna oporność wynika z braku aktywnego transportu tobramycyny w warunkach beztlenowych

Inne mikroorganizmy:¹⁴

• Chlamydia spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe
• Chlamydophila spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe
• Mycoplasma spp. – bakterie pozbawione ściany komórkowej
• Rickettsia spp. – bakterie wewnątrzkomórkowe
• Ureaplasma urealyticum – bakteria pozbawiona ściany komórkowej

Warto odnotować, że wysoki stopień oporności (powyżej 50%) na tobramycynę obserwowany jest w jednym lub kilku obszarach na terenie Unii Europejskiej, co podkreśla znaczenie monitorowania lokalnej sytuacji epidemiologicznej.^{50%) obserwowano w jednym lub kilku obszarach na terenie UE.”>15}

Synergizm z innymi antybiotykami

Tobramycyna może wykazywać działanie synergistyczne w skojarzeniu z innymi antybiotykami:¹⁶

• W skojarzeniu z cefalosporynami obserwuje się synergizm wobec określonych bakterii Gram-ujemnych, szczególnie Pseudomonas aeruginosa
• Połączenie z penicyliną G wykazuje synergiczne działanie bakteriobójcze na niektóre szczepy Enterococcus faecalis in vitro, ale tylko te o fenotypie niskiej oporności
• Skojarzenie to nie działa synergistycznie na inne blisko spokrewnione drobnoustroje, takie jak Enterococcus faecium czy szczepy Enterococcus faecalis wykazujące fenotyp wysokiej oporności

Wykorzystanie efektu synergizmu ma szczególne znaczenie kliniczne w przypadku zakażeń wywołanych przez patogeny oporne lub trudne w leczeniu, takie jak Pseudomonas aeruginosa czy niektóre szczepy enterokoków.¹⁷