Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Tilobrastil 90 mg

W trakcie leczenia tikagrelorem w postaci tabletek powlekanych Tilobrastil 90 mg należy zachować szczególną ostrożność w określonych grupach pacjentów oraz monitorować potencjalne zagrożenia. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące ryzyka oraz zalecanych środków ostrożności w terapii tikagrelorem.¹

Ryzyko krwawień

Przed rozpoczęciem terapii tikagrelorem konieczna jest staranna ocena stosunku ryzyka do korzyści u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem krwawień. Szczególną ostrożność należy zachować w następujących grupach:²

• Pacjenci ze skłonnością do krwawień wynikającą z:
  • niedawnych urazów
  • zabiegów chirurgicznych
  • zaburzeń krzepnięcia
  • czynnych lub niedawnych krwawień z przewodu pokarmowego³
• Pacjenci stosujący jednocześnie leki zwiększające ryzyko krwawień, takie jak:
  • niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
  • doustne leki przeciwzakrzepowe
  • leki fibrynolityczne zastosowane w ciągu 24 godzin przed zażyciem dawki tikagreloru⁴

Należy pamiętać, że stosowanie tikagreloru jest przeciwwskazane u pacjentów z:⁵

• czynnym, patologicznym krwawieniem
• krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie
• ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby

Postępowanie w przypadku krwawień

Ważne informacje dotyczące postępowania w przypadku wystąpienia krwawienia u pacjentów leczonych tikagrelorem:⁶

• Transfuzja płytek nie odwraca działania przeciwpłytkowego tikagreloru i prawdopodobnie nie przynosi korzyści klinicznych u pacjentów z krwawieniami.
• Desmopresyna stosowana z tikagrelorem nie skraca standardowego czasu krwawienia, dlatego jej skuteczność w leczeniu incydentów krwawienia jest wątpliwa.⁷
• Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub leczenie rekombinowanym czynnikiem VIIa może zwiększać hemostazę.⁸
• Tikagrelor można ponownie zastosować po zidentyfikowaniu i opanowaniu przyczyny krwawienia.⁹

Zabiegi chirurgiczne

Pacjenci stosujący tikagrelor powinni informować lekarzy i lekarzy stomatologów o przyjmowaniu leku przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi oraz przed zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków.¹⁰

W badaniu PLATO u pacjentów poddawanych pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG) obserwowano:¹¹

• więcej krwawień w grupie leczonej tikagrelorem niż klopidogrelem, gdy lek odstawiono 1 dzień przed zabiegiem
• podobną liczbę ciężkich krwawień w obu grupach, gdy lek odstawiono ≥2 dni przed zabiegiem

W przypadku planowanego zabiegu chirurgicznego, gdy działanie przeciwpłytkowe jest niepożądane, tikagrelor należy odstawić na 5 dni przed zabiegiem.¹²

Pacjenci po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu

Należy uwzględnić następujące zalecenia dotyczące stosowania tikagreloru u pacjentów po udarze:¹³

• Pacjenci z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) po przebytym niedokrwiennym udarze mózgu mogą być leczeni tikagrelorem przez maksymalnie 12 miesięcy (zgodnie z badaniem PLATO).
• Nie zaleca się leczenia tikagrelorem powyżej roku u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie i przebytym niedokrwiennym udarem mózgu ze względu na brak odpowiednich danych (pacjenci ci nie byli włączani do badania PEGASUS).¹⁴

Zaburzenia czynności wątroby

Stosowanie tikagreloru u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby podlega następującym ograniczeniom:¹⁵

• Przeciwwskazane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.
• U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby należy zachować szczególną ostrożność ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne.¹⁶

Pacjenci z ryzykiem wystąpienia incydentów bradykardii

Podczas stosowania tikagreloru obserwowano zwiększoną częstość występowania bezobjawowych pauz komorowych w porównaniu z klopidogrelem.¹⁷

Tikagrelor powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u następujących pacjentów:¹⁸

• pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego
• pacjenci z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia
• pacjenci, u których występują omdlenia związane z bradykardią

Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię.¹⁹ W badaniu PLATO nie wykazano istotnych klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym stosowaniu z lekami wywołującymi bradykardię (96% beta-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia diltiazem i werapamil, 4% digoksyna).²⁰

W badaniu Holtera w ostrej fazie OZW:²¹

• u pacjentów stosujących tikagrelor częściej obserwowano pauzy komorowe ≥3 sekundy niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel
• zwiększenie liczby pauz komorowych było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca
• nie stwierdzono niekorzystnych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca)²²

Po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki bradyarytmii i bloków przedsionkowo-komorowych u pacjentów przyjmujących tikagrelor, głównie u pacjentów z OZW. Czynnikami przyczyniającymi się do tych zaburzeń mogą być niedokrwienie serca oraz jednoczesne stosowanie leków obniżających częstość rytmu serca lub wpływających na przewodzenie w sercu.²³

Duszność

Podczas leczenia tikagrelorem u pacjentów mogą występować epizody duszności, które mają istotne cechy kliniczne:²⁴

• zwykle nasilenie jest łagodne do umiarkowanego
• często ustępuje bez konieczności odstawienia leku
• u pacjentów z astmą/POChP może wystąpić zwiększone bezwzględne ryzyko duszności²⁵

Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i/lub POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został jednoznacznie wyjaśniony.²⁶

Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy podczas leczenia tikagrelorem, należy:²⁷

• przeprowadzić pełną diagnostykę
• w przypadku nietolerancji leczenia rozważyć przerwanie terapii tikagrelorem

Ośrodkowy bezdech senny

Po wprowadzeniu tikagreloru do obrotu zgłaszano występowanie ośrodkowego bezdechu sennego, w tym oddychanie Cheyne’a-Stokesa. W przypadku podejrzenia tego zaburzenia należy rozważyć dalszą ocenę kliniczną.²⁸

Wpływ na funkcje nerek

Podczas leczenia tikagrelorem może zwiększyć się stężenie kreatyniny.²⁹ Mechanizm tego zjawiska nie został jednoznacznie określony. Zalecenia dotyczące monitorowania czynności nerek:³⁰

• badania kontrolne czynności nerek zgodnie ze stosowaną praktyką kliniczną
• u pacjentów z OZW zaleca się kontrolę czynności nerek po miesiącu od rozpoczęcia leczenia, szczególnie u:
  • pacjentów w wieku ≥75 lat
  • pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek
  • pacjentów przyjmujących leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny (ARB)

Zwiększenie stężenia kwasu moczowego

W trakcie leczenia tikagrelorem może rozwinąć się hiperurykemia.³¹ Należy zachować szczególną ostrożność u:³²

• pacjentów z hiperurykemią w wywiadzie
• pacjentów z dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie

Nie zaleca się stosowania tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową.³³

Zakrzepowa plamica małopłytkowa (TTP)

W trakcie leczenia tikagrelorem bardzo rzadko zgłaszano występowanie zakrzepowej plamicy małopłytkowej (TTP). Jest to potencjalnie śmiertelne schorzenie wymagające szybkiego leczenia, w tym plazmaferezy. TTP charakteryzuje się:³⁴

• małopłytkowością
• mikroangiopatyczną niedokrwistością hemolityczną
• objawami neurologicznymi
• zaburzeniami czynności nerek
• gorączką

Zakłócenia testów czynnościowych płytek krwi

U pacjentów przyjmujących tikagrelor zgłaszano fałszywie ujemne wyniki testów czynnościowych płytek krwi mających na celu zdiagnozowanie małopłytkowości zależnej od heparyny (HIT), w tym testu aktywacji płytek indukowanej heparyną (HIPA).³⁵

Jest to związane z hamowaniem receptora P2Y₁₂ na zdrowych płytkach dawcy przez tikagrelor obecny w surowicy/osoczu pacjenta. Informacje o równoczesnym leczeniu tikagrelorem są niezbędne do prawidłowej interpretacji wyników testów czynnościowych płytek krwi stosowanych do diagnozy HIT.³⁶

U pacjentów, u których rozwinęła się małopłytkowość zależna od heparyny, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka dalszego leczenia tikagrelorem, uwzględniając zarówno prozakrzepowy stan HIT, jak i zwiększone ryzyko krwawienia podczas jednoczesnego leczenia antykoagulantem i tikagrelorem.³⁷

Inne ważne informacje

Na podstawie danych z badania PLATO nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg) ze względu na możliwy wpływ na względną skuteczność tikagreloru w porównaniu z klopidogrelem.³⁹

Produkt Tilobrastil zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, dlatego uznaje się go za „wolny od sodu”.⁴⁰