Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek do 1260 mg. Ekspozycja na tikagrelor oraz jego aktywny metabolit (AR-C124910XX) wykazuje proporcjonalność względem zastosowanej dawki leku w tym przedziale dawkowania.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, przy czym mediana czasu osiągania stężenia maksymalnego (t_max) wynosi około 1,5 godziny. Główny metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, powstaje szybko – mediana t_max dla tego związku wynosi około 2,5 godziny.²

Po jednokrotnym podaniu doustnym tikagreloru w dawce 90 mg zdrowym ochotnikom na czczo, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. W przypadku metabolitu, współczynniki w stosunku do substancji macierzystej wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i AR-C124910XX u pacjentów z przebytym zawałem serca jest zasadniczo podobna do obserwowanej u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). W analizie farmakokinetyki populacyjnej z badania PEGASUS, mediana C_max tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml przy dawce 60 mg, natomiast przy dawce 90 mg wartości te wynosiły odpowiednio 627 ng/ml i 6255 ng*h/ml.⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru wynosi około 36%. Spożycie posiłku wysokotłuszczowego powoduje wzrost AUC tikagreloru o 21% oraz zmniejszenie C_max aktywnego metabolitu o 22%, nie wpływa natomiast na C_max tikagreloru ani AUC aktywnego metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁵ Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁶

Tikagrelor podany w formie rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletek podawanych w całości pod względem AUC i C_max dla tikagreloru i jego aktywnego metabolitu. Wczesna ekspozycja (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru zastosowanego w postaci rozgniecionej tabletki jest większa niż w przypadku tabletek niepokruszonych, przy czym profile stężeń w późniejszym okresie (2-48 godzin) są zasadniczo identyczne.⁷

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Tikagrelor oraz jego aktywny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%).⁸

Metabolizm

Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i tworzenie aktywnego metabolitu jest CYP3A4. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie tego szlaku metabolicznego. Główny metabolit tikagreloru – AR-C124910XX – również wykazuje aktywność farmakologiczną, co potwierdzono w badaniach in vitro, w których wiąże się on z płytkowym receptorem ADP P2Y12. Ogólnoustrojowa ekspozycja na aktywny metabolit stanowi około 30-40% ekspozycji na tikagrelor.⁹

Wydalanie

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, przy czym 57,8% wydalane było z kałem, a 26,5% z moczem. Zawartość niezmienionego tikagreloru oraz aktywnego metabolitu w moczu stanowiła mniej niż 1% podanej dawki, co wskazuje, że główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią.¹⁰

Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, natomiast dla aktywnego metabolitu jest to około 8,5 godziny.¹¹

Szczególne grupy pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacji pacjentów z OZW wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) ekspozycja na tikagrelor jest większa o około 25% (zarówno C_max jak i AUC) w porównaniu do młodszych pacjentów. Podobnie zwiększona jest ekspozycja na aktywny metabolit. Te różnice nie są jednak uważane za istotne klinicznie.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹³

W badaniu HESTIA 3 pacjentom w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, o różnych przedziałach masy ciała (≥12 do ≤24 kg, >24 do ≤48 kg i >48 kg) podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, w dawkach odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC w stanie stacjonarnym wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹⁴

Płeć

U kobiet obserwuje się większą ekspozycję na tikagrelor i jego aktywny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Te różnice nie są jednak uważane za istotne klinicznie.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ekspozycja na tikagrelor jest o około 20% mniejsza, natomiast ekspozycja na aktywny metabolit jest większa o około 17% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.¹⁶

U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były większe odpowiednio o 38% i 51% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrastała w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%). Działanie hamujące agregację płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i porównywalne z efektem obserwowanym u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej. Działanie hamujące agregację płytek krwi było jednak podobne w obu grupach.¹⁸

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i brak jest informacji o farmakokinetyce leku u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

Różnice rasowe

U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność tikagreloru w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej. Z kolei u pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²¹

W badaniach farmakologii klinicznej wśród pacjentów pochodzenia japońskiego obserwowano większe o około 40% narażenie na tikagrelor (C_max i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej (o 20% po dostosowaniu do masy ciała).²²