Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Tilobrastil

Przedkliniczne badania farmakologiczne tikagreloru oraz jego głównego metabolitu dostarczają kompleksowych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku Tilobrastil. Wyniki badań obejmujących konwencjonalne testy farmakologiczne, badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym oraz analizy potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka działań niepożądanych u pacjentów.¹

Podrażnienie przewodu pokarmowego

W badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego przy ekspozycji na tikagrelor odpowiadającej warunkom klinicznym. Wyniki te korespondują z działaniami niepożądanymi obserwowanymi w praktyce klinicznej.²

Potencjał rakotwórczy

W badaniach przeprowadzonych na samicach szczurów, którym podawano tikagrelor w dużych dawkach, odnotowano zwiększoną częstość występowania guzów macicy (gruczolakoraki) oraz zwiększoną liczbę przypadków gruczolaków wątroby. Szczegółowa analiza mechanizmu powstawania tych zmian nowotworowych wykazała, że:

• Rozwój guzów macicy u szczurów jest prawdopodobnie związany z zaburzeniem równowagi hormonalnej, co może prowadzić do powstawania tego typu zmian nowotworowych u tych zwierząt
• Powstawanie gruczolaków wątroby przypisuje się prawdopodobnie specyficznemu dla gryzoni mechanizmowi zwiększonej aktywności enzymatycznej w wątrobie

Na podstawie analizy mechanizmów powstawania tych zmian nowotworowych uznano za mało prawdopodobne, aby zaobserwowane przypadki rakotwórczości miały znaczenie kliniczne dla pacjentów.³

Toksyczność rozwojowa

Badania toksyczności rozwojowej przeprowadzone na modelach zwierzęcych wykazały:

• U szczurów – niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym 5,1)
• U królików – niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego u płodów, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki, przy braku oznak toksyczności u samic (z marginesem bezpieczeństwa wynoszącym 4,5)

Powyższe obserwacje wskazują na potencjalne ryzyko rozwojowe, jednak z zachowaniem odpowiedniego marginesu bezpieczeństwa w stosunku do dawek terapeutycznych.⁴

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności reprodukcyjnej przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały:

1. Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
2. Zmniejszoną przeżywalność noworodków
3. Mniejszą wagę urodzeniową
4. Opóźniony wzrost potomstwa

Dodatkowo zaobserwowano, że tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (głównie wydłużone), jednak nie wpływał na ogólną płodność samców i samic szczurów.⁵

Przenikanie do mleka

Badania farmakokinetyczne z wykorzystaniem tikagreloru znakowanego radioaktywnie wykazały, że zarówno substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka szczurów. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁶

Margines bezpieczeństwa stosowania

Na podstawie kompleksowych badań przedklinicznych tikagreloru określono odpowiednie marginesy bezpieczeństwa dla potencjalnych efektów toksycznych:

Powyższe dane wskazują na akceptowalny profil bezpieczeństwa stosowania tikagreloru, gdy lek stosowany jest zgodnie z zalecanym dawkowaniem.⁷