Właściwości farmakodynamiczne

Tilobrastil, zawierający jako substancję czynną tikagrelor, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwzakrzepowych, a dokładniej leków hamujących agregację płytek z wyłączeniem heparyny. Produkt leczniczy jest klasyfikowany pod kodem ATC: B01AC24.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor, składnik aktywny produktu Tilobrastil, należy do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Jest to doustny, bezpośrednio działający, selektywny antagonista receptora P2Y₁₂, który wiąże się z nim w sposób odwracalny. Mechanizm działania tikagreloru polega na zapobieganiu ADP-zależnej aktywacji i agregacji płytek krwi poprzez blokowanie przekazywania sygnału stymulowanego przez ADP. Co istotne, tikagrelor nie blokuje bezpośrednio wiązania ADP, ale po przyłączeniu się do receptora P2Y₁₂ uniemożliwia dalsze przekazywanie sygnału.²

Skuteczność kliniczna tikagreloru wynika z udziału płytek krwi w procesach inicjowania i progresji zakrzepowych powikłań miażdżycy. Hamowanie czynności płytek krwi prowadzi do zmniejszenia ryzyka zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Wpływ na adenozynę

Tikagrelor zwiększa lokalne stężenie endogennej adenozyny poprzez hamowanie równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang. equilibrative nucleoside transporter 1). Badania wykazały, że tikagrelor nasila zależne od adenozyny efekty u zdrowych ochotników oraz pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW), w tym:⁴

• rozszerzenie naczyń krwionośnych (mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z OZW)
• ból głowy
• hamowanie czynności płytek krwi (w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro)
• duszność

Należy jednak zaznaczyć, że dokładny związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem stężenia adenozyny a efektami klinicznymi (takimi jak zachorowalność i śmiertelność) nie został jednoznacznie określony.⁵

Dynamika działania

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, otrzymujących kwas acetylosalicylowy, tikagrelor charakteryzuje się szybkim początkiem działania farmakologicznego. Po podaniu dawki nasycającej 180 mg, już po 30 minutach obserwuje się średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA, ang. Inhibition of Platelet Aggregation) na poziomie około 41%. Maksymalny efekt przeciwpłytkowy, wyrażony jako IPA na poziomie 89%, występuje po 2-4 godzinach od podania leku i utrzymuje się przez 2-8 godzin. U 90% pacjentów największy stopień zahamowania płytek, przekraczający 70%, obserwowany jest już po 2 godzinach od zastosowania leku.⁶

Koniec działania

W przypadku planowanego zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), należy pamiętać, że ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe w porównaniu z klopidogrelem, jeśli lek zostanie odstawiony na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem.⁷

Dane dotyczące zmiany terapii

Zmiana leczenia z klopidogrelu w dawce 75 mg na tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę skutkuje zwiększeniem IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Odwrotna zmiana, czyli z tikagreloru na klopidogrel, powoduje zmniejszenie IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Co istotne, pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zakłócenia działania przeciwpłytkowego.⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych

Dane kliniczne potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:⁹

• Badanie PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, podawane w skojarzeniu z ASA (kwasem acetylosalicylowym) i innymi standardowymi metodami leczenia.
• Badanie PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA z ASA w monoterapii.

Badanie PLATO (ostre zespoły wieńcowe)

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy bolesnej (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci byli wstępnie leczeni farmakologicznie lub poddawani zabiegom przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁰

Skuteczność kliniczna

W badaniu PLATO wykazano, że tikagrelor w dawce 90 mg dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA był skuteczniejszy niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu. Różnica wynikała głównie z mniejszej liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego w grupie tikagreloru.¹¹

W badaniu pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (z możliwością zwiększenia do 600 mg u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej) lub tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg.¹²

Korzystny efekt terapeutyczny tikagreloru zaobserwowano już we wczesnej fazie leczenia (bezwzględna redukcja ryzyka [ARR] 0,6% i względna redukcja ryzyka [RRR] 12% w 30. dniu), przy czym skuteczność utrzymywała się przez cały okres 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% w ciągu roku i RRR 16%. Wyniki te wskazują, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelolem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹³

Analiza liczbowa wskazuje, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, natomiast leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych.¹⁴

Wyniki badania PLATO wykazały także, że korzyści z leczenia tikagrelolem w porównaniu z klopidogrelem obserwowano w sposób spójny w wielu podgrupach pacjentów, w tym:¹⁵

• pacjentów o różnej masie ciała
• pacjentów obu płci
• pacjentów z cukrzycą w wywiadzie
• pacjentów z przemijającymi napadami niedokrwiennymi lub udarem niezwiązanym z krwotokiem w przeszłości
• pacjentów po rewaskularyzacji
• pacjentów otrzymujących jednocześnie heparynę, inhibitory GpIIb/IIIa i inhibitory pompy protonowej
• pacjentów niezależnie od ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI czy UA)
• pacjentów niezależnie od planowanego w czasie randomizacji sposobu leczenia (inwazyjne lub zachowawcze)

Warto zauważyć, że z niewielką znamiennością efekt leczenia różnił się w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która stanowiła około 10% całkowitej badanej populacji. W tym regionie wyniki wskazywały na korzyści ze stosowania klopidogrelu (obecność interakcji p=0,045).¹⁶

Analizy czynnikowe wskazują na możliwy związek skuteczności tikagreloru z dawką kwasu acetylosalicylowego (ASA). Obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru wraz ze zwiększeniem dawek ASA. Z tego względu zaleca się, aby dawki ASA stosowane przewlekle razem z tikagrelolem wynosiły 75-150 mg.¹⁷

Tikagrelor wykazywał skuteczność w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego i udar mózgu) w porównaniu z klopidogrelem w obu grupach pacjentów – zarówno z niestabilną dusznicą bolesną/zawałem bez uniesienia odcinka ST (UA/NSTEMI), jak i z zawałem z uniesieniem odcinka ST (STEMI).¹⁸

Na podstawie wyników badania PLATO, produkt Tilobrastil w dawce 90 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z ASA w małej dawce może być stosowany u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (niestabilną dusznicą bolesną, zawałem mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub zawałem mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST [STEMI]), w tym u pacjentów leczonych farmakologicznie oraz u pacjentów poddawanych przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub zabiegom pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).¹⁹