Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor, substancja czynna produktu leczniczego Ticatrom, wykazuje złożony profil farmakokinetyczny i farmakodynamiczny, wpływający na możliwość występowania licznych interakcji. Jest on przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo tikagrelor jest substratem glikoproteiny P (P-gp) oraz jej słabym inhibitorem, co może zwiększać narażenie na inne substancje będące substratami P-gp.¹

Wpływ innych leków na tikagrelor

Metabolizm tikagreloru odbywa się głównie za pośrednictwem układu enzymatycznego CYP3A4, co oznacza, że leki wpływające na aktywność tego enzymu mogą znacząco zmieniać stężenie tikagreloru w organizmie. Szczególnej uwagi wymagają inhibitory oraz induktory CYP3A4.²

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 znacząco zwiększają stężenie tikagreloru we krwi. Wykazano, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie maksymalnego stężenia (Cmax) i aż 7,3-krotny wzrost pola pod krzywą stężenia (AUC) tikagreloru. Jednocześnie obserwowano zmniejszenie Cmax i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Podobnego działania należy oczekiwać w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir. Z tego powodu jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane.³

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również wpływają na farmakokinetykę tikagreloru, choć w mniejszym stopniu. Jednoczesne zastosowanie diltiazemu powoduje zwiększenie Cmax tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie, natomiast Cmax czynnego metabolitu ulega zmniejszeniu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem.⁴

Warto zwrócić uwagę, że codzienne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (3 × 200 ml) powoduje 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor. Jednak to zwiększenie ekspozycji nie powinno być klinicznie istotne u większości pacjentów.⁵

Induktory CYP3A4

Silne induktory CYP3A4 znacząco zmniejszają stężenie tikagreloru we krwi. Jednoczesne stosowanie ryfampicyny z tikagrelorem zmniejsza Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie ulega zmianie, natomiast jego AUC zmniejsza się o 46%. Podobnego efektu należy oczekiwać przy jednoczesnym stosowaniu innych induktorów CYP3A, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Ze względu na możliwość znacznego zmniejszenia skuteczności tikagreloru, jednoczesne stosowanie tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A nie jest zalecane.⁶

Inne interakcje farmakokinetyczne

Cyklosporyna, będąca inhibitorem zarówno P-gp jak i CYP3A, przy jednoczesnym stosowaniu z tikagrelorem (600 mg) podwyższa 2,3-krotnie Cmax tikagreloru i 2,8-krotnie AUC. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, a Cmax maleje o 15%. Brak jest danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania takich leków, należy zachować szczególną ostrożność.⁷

Badania farmakologii klinicznej wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, ASA lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, ani na agregację płytek indukowaną przez ADP. Jednakże w przypadku klinicznej konieczności, produkty lecznicze wpływające na hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem.⁸

Szczególne znaczenie kliniczne ma interakcja tikagreloru z morfiną. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (ACS) leczonych morfiną obserwowano opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y12, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Interakcja ta może mieć związek z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i dotyczy także innych opioidów. Chociaż kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest w pełni poznane, dane wskazują na możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru przy jednoczesnym stosowaniu z morfiną. U pacjentów z ACS, u których nie można przerwać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie receptora P2Y12 jest kluczowe, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y12.⁹

Wpływ tikagreloru na inne leki

Tikagrelor, będąc inhibitorem CYP3A4 i P-gp, może wpływać na farmakokinetykę leków metabolizowanych przez te układy enzymatyczne.

Leki metabolizowane przez CYP3A4

Statyny – szczególną uwagę należy zwrócić na interakcje tikagreloru ze statynami metabolizowanymi przez CYP3A4:

• Symwastatyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z pojedynczymi przypadkami 2-3-krotnego zwiększenia. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i symwastatyny w dawce większej niż 40 mg na dobę może zwiększać ryzyko działań niepożądanych symwastatyny.¹⁰
• Lowastatyna – tikagrelor może mieć podobny wpływ na farmakokinetykę lowastatyny jak na symwastatynę.¹¹
• Atorwastatyna – jednoczesne stosowanie z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwuje się dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Zmiany te nie są uważane za istotne klinicznie.¹²

Badanie PLATO wykazało, że 93% pacjentów biorących udział w badaniu przyjmowało różne statyny bez zastrzeżeń co do bezpieczeństwa. Niemniej jednak, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach większych niż 40 mg.¹³

Tikagrelor jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 może zwiększać stężenie innych substratów tego enzymu. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ może to prowadzić do niebezpiecznego zwiększenia ekspozycji na te leki.¹⁴

Substraty P-gp

Digoksyna – jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmax digoksyny o 75% i AUC o 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30%, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Z uwagi na wąski indeks terapeutyczny digoksyny, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁵

Cyklosporyna – badania wykazały, że tikagrelor nie wpływa na stężenie cyklosporyny we krwi.¹⁶

Wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp nie został zbadany.¹⁷

Leki metabolizowane przez CYP2C9

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i tolbutamidu nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych. Sugeruje to, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów zależnych od tego izoenzymu, takich jak warfaryna czy tolbutamid.¹⁸

Doustne leki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynylestradiolem powoduje około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych podczas jednoczesnego stosowania z tikagrelorem.¹⁹

Rosuwastatyna

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Dokładny mechanizm tej interakcji nie jest znany, ale w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności CPK (kinazy fosfokreatynowej) i rabdomiolizy. Z tego powodu należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków.²⁰

Leki wywołujące bradykardię

W związku z obserwowanymi podczas stosowania tikagreloru, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Warto jednak zaznaczyć, że w badaniu PLATO nie zaobserwowano dowodów na występowanie znaczących klinicznie działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% pacjentów stosowało beta-adrenolityki, 33% antagonistów wapnia diltiazem i werapamil oraz 4% digoksynę).²¹

Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi grupami leków, w tym z:

• Kwasem acetylosalicylowym (ASA)
• Inhibitorami pompy protonowej
• Statynami
• Beta-adrenolitykami
• Inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE)
• Antagonistami receptora angiotensyny
• Heparyną
• Heparyną drobnocząsteczkową
• Dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa

Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych.²²

Jednoczesne stosowanie tikagreloru i heparyny, enoksaparyny lub desmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami zmieniającymi hemostazę.²³

Szczególnej ostrożności wymaga jednoczesne stosowanie tikagreloru z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI), takimi jak paroksetyna, sertralina i citalopram. Ze względu na obserwowane podczas stosowania SSRI nieprawidłowe krwawienia skórne, jednoczesne podawanie tych leków z tikagrelorem może zwiększać ryzyko krwawienia.²⁴

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z tikagrelorem wymaga szczególnej ostrożności. Zarówno tikagrelor, jak i alkohol mogą wpływać na układ krzepnięcia i funkcję płytek krwi, co teoretycznie może zwiększać ryzyko krwawienia. Etanol jest metabolizowany głównie przez enzym dehydrogenazę alkoholową, jednak przy wyższych stężeniach w jego metabolizm może być zaangażowany również CYP3A4.

Należy pamiętać, że alkohol może nasilać działanie przeciwpłytkowe tikagreloru, co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia, zwłaszcza w przewodzie pokarmowym. Dodatkowo alkohol może zwiększać ryzyko wystąpienia bradykardii, która jest jednym z działań niepożądanych tikagreloru.

Z klinicznego punktu widzenia, pacjentom przyjmującym tikagrelor należy zalecić ograniczenie spożycia alkoholu, a w idealnej sytuacji całkowitą abstynencję, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia oraz u osób ze zwiększonym ryzykiem krwawienia.

Tabela interakcji tikagreloru