Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor, składnik aktywny produktu leczniczego Ticatrom (dostępny w dawkach 60 mg i 90 mg w postaci tabletek powlekanych), charakteryzuje się liniową farmakokinetyką z ekspozycją proporcjonalną do dawki w zakresie do 1260 mg. Produkt wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który zostanie przedstawiony szczegółowo w poniższych sekcjach.¹

Proces wchłaniania

Tikagrelor charakteryzuje się szybkim wchłanianiem, osiągając medianę czasu do maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) po około 1,5 godziny. Jego główny krążący metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, powstaje równie szybko, z medianą tmax wynoszącą około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 529 ng/ml, a pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) wynosi 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu, współczynniki w stosunku do substancji wyjściowej wynoszą 0,28 dla Cmax i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i jego aktywnego metabolitu u pacjentów z zawałem serca w wywiadzie była zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Według analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS, w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 60 mg, mediana Cmax tikagreloru wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml. Dla dawki 90 mg wartości te wynosiły odpowiednio 627 ng/ml (Cmax) i 6255 ng*h/ml (AUC).⁴

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru szacowana jest na poziomie 36%. Spożycie wysokotłuszczowego posiłku zwiększa AUC tikagreloru o 21% i zmniejsza Cmax aktywnego metabolitu o 22%, nie wpływając na Cmax tikagreloru i AUC metabolitu. Te niewielkie zmiany mają minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być przyjmowany zarówno w trakcie posiłków, jak i niezależnie od nich.⁵

Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁶

Tikagrelor podany w postaci rozgniecionych tabletek wymieszanych z wodą, zarówno doustnie jak i przez zgłębnik nosowo-żołądkowy, wykazuje biodostępność porównywalną do tabletki podawanej w całości pod względem AUC i Cmax. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru z rozgniecionej tabletki wymieszanej z wodą jest większa niż w przypadku tabletki niepokruszonej, przy czym profile stężeń w późniejszym okresie (2-48 godzin) są zasadniczo identyczne.⁷

Proces dystrybucji

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego aktywny metabolit wiążą się w znacznym stopniu z białkami osocza ludzkiego, w ponad 99,0%.^99,0%).”>8

Proces biotransformacji

CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru i powstawanie jego aktywnego metabolitu. Interakcje tikagreloru i jego metabolitu z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie. Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest również aktywny farmakologicznie, co wykazano w badaniach in vitro, w których wiąże się on z receptorem płytkowym ADP P2Y12. Ogólnoustrojowe narażenie na aktywny metabolit stanowi około 30-40% całkowitego narażenia na tikagrelor.⁹

Proces eliminacji

Główną drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. Po podaniu znakowanego radioaktywnie tikagreloru, średni odzysk radioaktywności wynosił około 84%, z czego 57,8% odzyskiwano w kale, a 26,5% w moczu. Tikagrelor i jego aktywny metabolit w moczu stanowiły w obu przypadkach mniej niż 1% zastosowanej dawki. Główną drogą eliminacji aktywnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią.¹⁰

Średni okres półtrwania tikagreloru wynosi około 7 godzin, a dla jego aktywnego metabolitu – 8,5 godziny.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach pacjentów z OZW wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) narażenie na tikagrelor jest większe o około 25% (dla Cmax i AUC) w porównaniu do młodszych pacjentów. Podobnie zwiększone jest narażenie na aktywny metabolit. Różnice te nie są jednak uznawane za istotne klinicznie.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne są ograniczone dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹³

W badaniu HESTIA 3 oceniano farmakokinetykę tikagreloru u pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do mniej niż 18 lat. Pacjentom o różnej masie ciała podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej w dawkach dostosowanych do masy ciała:

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.^{24 do ≤48 kg i >48 kg podawano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej przeznaczonych dla dzieci, w dawkach wynoszących odpowiednio 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę. Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie Cmax wynosiło od 143 ng/ml do 206 ng/ml w stanie stacjonarnym.”>14}

Różnice związane z płcią

U kobiet obserwowano większe narażenie na tikagrelor i jego aktywny metabolit w porównaniu do mężczyzn, jednak różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie.¹⁵

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) narażenie na tikagrelor było mniejsze o około 20%, natomiast narażenie na aktywny metabolit było większe o około 17% w porównaniu do pacjentów z prawidłową funkcją nerek.<sup data-drug="Ticatrom" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 16

U pacjentów z krańcową chorobą nerek poddawanych hemodializie wartości AUC i Cmax tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą (AUC większe o 49%, Cmax o 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie. Ekspozycja na aktywny metabolit wzrastała w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, Cmax o 17-36%).¹⁷

Co istotne, działanie tikagreloru polegające na hamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów z krańcową chorobą nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby Cmax i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do zdrowych osób, jednak działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.¹⁹

Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. Brak również danych na temat farmakokinetyki tikagreloru u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁰

U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było średnio podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów. Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²¹

Różnice rasowe

Zaobserwowano różnice w biodostępności tikagreloru w zależności od pochodzenia etnicznego pacjentów:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego średnia biodostępność jest o 39% większa w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej²²
• W badaniach farmakologii klinicznej wśród Japończyków obserwowano większe o około 40% (a o 20% po dostosowaniu do masy ciała) narażenie na tikagrelor (Cmax i AUC) w porównaniu do osób rasy kaukaskiej²³
• U pacjentów, którzy identyfikują swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru jest o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej²⁴
• Narażenie u pacjentów określających swoją rasę jako latynoską jest podobne do obserwowanego u pacjentów rasy kaukaskiej²⁵