Właściwości farmakodynamiczne tikagreloru

Tikagrelor, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Ticatrom (dostępnym w dawkach 60 mg i 90 mg), należy do grupy farmakoterapeutycznej leków hamujących agregację płytek krwi z wyłączeniem heparyny. Sklasyfikowany jest pod kodem ATC: B01AC24. Dokładne zrozumienie właściwości farmakodynamicznych tikagreloru ma kluczowe znaczenie dla optymalnego stosowania tego leku u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi.¹

Mechanizm działania

Tikagrelor należy do chemicznej grupy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP). Jest to doustny, bezpośrednio działający, selektywny antagonista receptora P2Y12, który wiąże się z nim w sposób odwracalny. Mechanizm działania tikagreloru polega na zapobieganiu aktywacji i agregacji płytek krwi zależnej od ADP (adenozynodifosforanu), poprzez blokowanie przekazywania sygnału po przyłączeniu się do receptora P2Y12. Należy podkreślić, że tikagrelor nie zapobiega wiązaniu ADP z receptorem, ale blokuje dalszą transdukcję sygnału po jego przyłączeniu.²

Znaczenie kliniczne tego mechanizmu wynika z faktu, że płytki krwi odgrywają kluczową rolę zarówno w inicjowaniu, jak i w progresji powikłań zakrzepowych miażdżycy. W badaniach klinicznych wykazano, że hamowanie czynności płytek krwi skutecznie zmniejsza ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, takich jak zgon, zawał mięśnia sercowego czy udar mózgu.³

Działanie związane z adenozyną

Obok podstawowego mechanizmu przeciwpłytkowego, tikagrelor wywiera dodatkowe działanie poprzez zwiększanie lokalnego stężenia endogennej adenozyny. Efekt ten osiągany jest dzięki hamowaniu równowagowego transportera nukleozydów-1 (ENT-1, ang. equilibrative nucleoside transporter 1). Wykazano, że tikagrelor wzmacnia różne działania zależne od adenozyny, co zaobserwowano zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (OZW). Do najważniejszych należą:

• Rozszerzenie naczyń krwionośnych – mierzone jako wzrost przepływu wieńcowego
• Hamowanie czynności płytek krwi – obserwowane w pełnej krwi ludzkiej w warunkach in vitro
• Występowanie duszności – jako efekt uboczny

Warto zaznaczyć, że pomimo udokumentowania tych efektów, nie został jednoznacznie określony związek pomiędzy obserwowanym zwiększeniem stężenia adenozyny a ostatecznymi skutkami klinicznymi, takimi jak zachorowalność czy śmiertelność.⁴

Charakterystyka działania przeciwpłytkowego

Profil farmakodynamiczny tikagreloru charakteryzuje się zarówno szybkim początkiem, jak i przewidywalnym zakończeniem działania przeciwpłytkowego, co ma istotne znaczenie kliniczne w różnych sytuacjach terapeutycznych.

Początek działania

U pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową, otrzymujących jednocześnie kwas acetylosalicylowy, tikagrelor wykazuje szybki początek działania farmakologicznego. Po podaniu dawki nasycającej 180 mg już po 30 minutach obserwuje się średnie zahamowanie agregacji płytek (IPA) na poziomie około 41%. Maksymalny efekt przeciwpłytkowy, wyrażony jako IPA równe 89%, osiągany jest po 2-4 godzinach od podania leku i utrzymuje się przez 2-8 godzin. U 90% pacjentów największy stopień zahamowania agregacji płytek przekraczający 70% obserwowany jest już po 2 godzinach od zastosowania leku.⁵

Koniec działania

Zakończenie działania przeciwpłytkowego tikagreloru ma szczególne znaczenie w kontekście planowanych zabiegów chirurgicznych. W przypadku zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG), ryzyko krwawienia związane ze stosowaniem tikagreloru jest większe niż w przypadku klopidogrelu, jeśli lek został odstawiony na krócej niż 96 godzin przed zabiegiem. Informacja ta ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa pacjentów przygotowywanych do pilnych zabiegów kardiochirurgicznych.⁶

Zmiana terapii

Dane farmakodynamiczne wskazują na możliwość bezpiecznej zamiany między tikagrelorem a klopidogrelem. Przy zmianie leczenia z klopidogrelu (75 mg) na tikagrelor (90 mg dwa razy na dobę) obserwuje się zwiększenie IPA o 26,4% w liczbach bezwzględnych. Z kolei zmiana z tikagreloru na klopidogrel skutkuje zmniejszeniem IPA o 24,5% w liczbach bezwzględnych. Istotna z punktu widzenia klinicznego jest obserwacja, że pacjenci mogą być przestawiani z klopidogrelu na tikagrelor bez zaburzenia działania przeciwpłytkowego, co umożliwia elastyczne dostosowanie terapii do indywidualnych potrzeb pacjenta.⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania w badaniach klinicznych

Dane potwierdzające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania tikagreloru pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3:

• PLATO (PLATelet Inhibition and Patient Outcomes) – porównujące tikagrelor z klopidogrelem, oba w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi standardowymi metodami leczenia
• PEGASUS TIMI-54 (PrEvention with TicaGrelor of SecondAry Thrombotic Events in High-RiSk AcUte Coronary Syndrome Patients) – porównujące tikagrelor w skojarzeniu z ASA wobec monoterapii ASA

Wyniki tych badań dostarczyły kompleksowych danych na temat skuteczności klinicznej tikagreloru w różnych populacjach pacjentów z chorobą wieńcową.⁸

Badanie PLATO u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi

Badanie PLATO objęło 18 624 pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi, którzy zgłaszali się w ciągu 24 godzin od wystąpienia objawów niestabilnej dusznicy (UA), zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) lub zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI). Pacjenci ci byli poddawani różnym metodom leczenia: farmakoterapii, przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) lub zabiegowi pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG).⁹

W badaniu PLATO wykazano, że tikagrelor w dawce 90 mg stosowany dwa razy na dobę w połączeniu z dobową dawką ASA był skuteczniejszy niż klopidogrel w dawce 75 mg na dobę w zapobieganiu wystąpieniu złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Różnica w skuteczności wynikała głównie z redukcji liczby zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawałów mięśnia sercowego.¹⁰

W protokole badania pacjenci otrzymywali klopidogrel w dawce początkowej 300 mg (u pacjentów poddawanych PCI możliwe było podanie 600 mg) lub tikagrelor w dawce nasycającej 180 mg. Wyższość tikagreloru zaobserwowano już we wczesnej fazie leczenia – po 30 dniach bezwzględna redukcja ryzyka (ARR) wynosiła 0,6%, a względna redukcja ryzyka (RRR) 12%. Korzyść utrzymywała się przez cały okres obserwacji wynoszący 12 miesięcy, osiągając ARR 1,9% i RRR 16% w ciągu roku. Na podstawie tych wyników ustalono, że optymalny czas leczenia pacjentów tikagrelolem w dawce 90 mg dwa razy na dobę wynosi 12 miesięcy.¹¹

Efektywność kliniczna tikagreloru – dane liczbowe

Analiza danych z badania PLATO pozwoliła określić wskaźnik NNT (Number Needed to Treat – liczba pacjentów, których należy leczyć, aby zapobiec jednemu niekorzystnemu zdarzeniu). Wykazano, że leczenie 54 pacjentów z OZW tikagrelorem zamiast klopidogrelem zapobiega 1 incydentowi sercowo-naczyniowemu, a leczenie 91 pacjentów zapobiega 1 zgonowi z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dane te jednoznacznie wskazują na wysoką efektywność kliniczną tikagreloru w populacji pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi.¹²

Skuteczność w podgrupach pacjentów

Przewaga tikagreloru nad klopidogrelem była konsekwentnie obserwowana w różnych podgrupach pacjentów, co potwierdza uniwersalność korzyści klinicznych tego leku. Wśród analizowanych podgrup znaleźli się pacjenci zróżnicowani pod względem:

• Masy ciała
• Płci
• Obecności cukrzycy w wywiadzie
• Przebytych przemijających napadów niedokrwiennych lub udarów niezwiązanych z krwotokiem
• Wcześniejszej rewaskularyzacji
• Jednoczesnego stosowania heparyny, inhibitorów GpIIb/IIIa i inhibitorów pompy protonowej
• Ostatecznego rozpoznania klinicznego (STEMI, NSTEMI, UA)
• Planowanego w momencie randomizacji sposobu leczenia (inwazyjne lub zachowawcze)

We wszystkich tych podgrupach korzyści ze stosowania tikagreloru utrzymywały się na podobnym poziomie.¹³

Różnice regionalne w skuteczności

W analizie danych z badania PLATO zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne różnice w efekcie leczenia w zależności od regionu geograficznego. Współczynnik ryzyka (HR) dla pierwszorzędowego punktu końcowego wskazywał na korzyści ze stosowania tikagreloru na całym świecie z wyjątkiem Ameryki Północnej, która stanowiła około 10% ogółu badanej populacji. W tym regionie korzystniejszy wynik HR uzyskano dla klopidogrelu (p=0,045 dla interakcji). Przyczyny tej różnicy nie zostały jednoznacznie określone, ale mogą być związane ze stosowanymi dawkami kwasu acetylosalicylowego.¹⁴

Interakcja z kwasem acetylosalicylowym

Analizy czynnikowe przeprowadzone w badaniu PLATO wykazały możliwość istnienia interakcji między dawką ASA a skutecznością tikagreloru. Wykazano, że wraz ze zwiększaniem dawki kwasu acetylosalicylowego obserwowano zmniejszenie skuteczności tikagreloru. Na podstawie tych obserwacji ustalono, że zalecane dawki ASA do przewlekłego stosowania w skojarzeniu z tikagrelolem powinny wynosić 75-150 mg na dobę. Przestrzeganie tego zakresu dawkowania ma istotne znaczenie dla maksymalizacji korzyści klinicznych wynikających z terapii tikagrelolem.¹⁵