Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tikagreloru

Analizując przedkliniczne dane na temat bezpieczeństwa stosowania tikagreloru należy zwrócić uwagę na kompleksowe badania, które obejmowały różne aspekty farmakologiczne, toksykologiczne i genotoksyczne właściwości substancji oraz jej głównego metabolitu. Wyniki tych badań mają kluczowe znaczenie dla oceny potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku u ludzi.¹

Wyniki badań podstawowych dotyczących bezpieczeństwa farmakologicznego

Konwencjonalne badania farmakologiczne tikagreloru i jego głównego metabolitu, obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakoterapii, badania toksyczności po podaniu pojedynczym i wielokrotnym, a także badania potencjalnej genotoksyczności nie wykazały niedopuszczalnego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych u ludzi. Profile bezpieczeństwa uzyskane w tych modelach przedklinicznych sugerują akceptowalny stosunek korzyści do ryzyka przy stosowaniu klinicznym.²

Wpływ tikagreloru na przewód pokarmowy

W badaniach na modelach zwierzęcych, przy narażeniu odpowiadającym warunkom klinicznym u ludzi, zaobserwowano podrażnienie przewodu pokarmowego u kilku gatunków zwierząt. Obserwacja ta koreluje z działaniami niepożądanymi odnotowanymi podczas stosowania klinicznego tikagreloru, co wskazuje na istnienie podobnego mechanizmu działania u zwierząt i ludzi w odniesieniu do wpływu na przewód pokarmowy.³

Potencjał rakotwórczy tikagreloru w badaniach długoterminowych

Długoterminowe badania przedkliniczne wykazały pewne efekty rakotwórcze tikagreloru u gryzoni. U samic szczurów otrzymujących tikagrelor w dużych dawkach zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania gruczolakoraków macicy – mechanizm powstawania tych guzów prawdopodobnie wiąże się z zaburzeniami równowagi hormonalnej specyficznymi dla szczurów
• Zwiększoną częstość występowania gruczolaków wątroby – mechanizm tego zjawiska prawdopodobnie związany jest ze specyficznym dla gryzoni zwiększeniem aktywności enzymatycznej w wątrobie

Ze względu na specyficzne dla gryzoni mechanizmy leżące u podstaw tych zmian nowotworowych, uważa się za mało prawdopodobne, aby obserwowane przypadki rakotwórczości miały znaczenie dla ludzi.⁴

Wpływ tikagreloru na reprodukcję i rozwój

W badaniach wpływu tikagreloru na reprodukcję i rozwój zaobserwowano następujące zjawiska:

• U płodów szczurów – niewielkie nieprawidłowości rozwojowe przy podawaniu ciężarnym samicom dawek toksycznych (margines bezpieczeństwa 5,1)
• U płodów królików – niewielkie opóźnienie dojrzewania wątroby i rozwoju układu szkieletowego, gdy ciężarnym samicom podawano duże dawki bez oznak toksyczności u ciężarnych samic (margines bezpieczeństwa 4,5)

Badania dotyczące toksycznego wpływu na reprodukcję przeprowadzone na szczurach i królikach wykazały:

• Niewielkie zmniejszenie przyrostu masy ciała ciężarnych samic
• Zmniejszoną przeżywalność noworodków
• Mniejszą wagę urodzeniową
• Opóźniony wzrost potomstwa

Ponadto tikagrelor powodował u samic szczurów nieregularne cykle (przeważnie wydłużone), jednak nie wpływał na całkowitą płodność samców i samic szczurów.⁵

Przenikanie tikagreloru do mleka

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie tikagreloru wykazały, że zarówno substancja czynna, jak i jej metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Ta obserwacja ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście stosowania leku u kobiet karmiących piersią.⁶

Margines bezpieczeństwa w badaniach rozwojowych

Wyniki badań przedklinicznych tikagreloru wskazują na względnie dobry profil bezpieczeństwa, a większość obserwowanych efektów niepożądanych występowała przy dawkach znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi lub była związana z mechanizmami specyficznymi dla badanych gatunków zwierząt. Te dane należy uwzględnić przy ocenie stosunku korzyści do ryzyka podczas stosowania produktu leczniczego Ticatrom u pacjentów.⁷