Właściwości farmakodynamiczne
Temozolomide Glenmark 250 mg

Właściwości farmakodynamiczne temozolomidu

Temozolomid należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, sklasyfikowany jako „Inne leki alkilujące” o kodzie ATC: L01A X03. Lek ten wykazuje specyficzne właściwości cytotoksyczne i mechanizmy działania, które warunkują jego skuteczność w leczeniu określonych typów nowotworów złośliwych ośrodkowego układu nerwowego.¹

Mechanizm działania

Temozolomid jest związkiem o strukturze triazenu, który w warunkach fizjologicznego pH podlega szybkiej przemianie chemicznej do aktywnego metabolitu – monometylo-triazenoimidazolo-karboksamidu (MTIC). Cytotoksyczność MTIC wynika przede wszystkim z procesu alkilacji w pozycji O6 guaniny oraz dodatkowej alkilacji w pozycji N7. Te modyfikacje chemiczne prowadzą do uszkodzeń DNA, które są najprawdopodobniej skutkiem nieprawidłowej naprawy adduktów metylowych, co ostatecznie prowadzi do śmierci komórki nowotworowej.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania temozolomidu

Nowo zdiagnozowany glejak wielopostaciowy

Skuteczność temozolomidu w leczeniu nowo zdiagnozowanego glejaka wielopostaciowego została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym obejmującym 573 pacjentów. W badaniu tym porównywano dwie grupy: pierwszą otrzymującą temozolomid w połączeniu z radioterapią (n=287), drugą poddawaną wyłącznie radioterapii (n=286).³

Schemat leczenia w grupie temozolomidu z radioterapią był następujący:

• Faza jednoczesna: temozolomid w dawce 75 mg/m² pc. podawany raz na dobę przez 42 dni (maksymalnie do 49 dni), rozpoczynając od pierwszego dnia radioterapii aż do jej zakończenia⁴
• Faza monoterapii: po 4-tygodniowej przerwie od zakończenia radioterapii, temozolomid podawano w dawce 150-200 mg/m² pc. od 1. do 5. dnia każdego 28-dniowego cyklu, przez maksymalnie 6 cykli⁵

W trakcie leczenia skojarzonego temozolomidem i radioterapią konieczne było stosowanie profilaktyki przeciwko zapaleniu płuc wywoływanemu przez Pneumocystis jirovecii (PCP).⁶

Po zakończeniu badania, temozolomid stosowano jako leczenie ratunkowe u 161 pacjentów (57%) z grupy poddawanej wyłącznie radioterapii oraz u 62 pacjentów (22%) z grupy otrzymującej terapię skojarzoną.⁷

Analiza wyników badania wykazała istotną statystycznie przewagę terapii skojarzonej temozolomidem i radioterapią nad samą radioterapią. Współczynnik ryzyka (hazard ratio – HR) dla ogólnego czasu przeżycia wyniósł 1,59 (95% przedział ufności: 1,33-1,91) przy p < 0,0001 w teście logarytmicznym rang, co oznacza korzyść dla pacjentów leczonych temozolomidem. Prawdopodobieństwo przeżycia 2 lat lub dłużej było znacząco większe w grupie terapii skojarzonej (26%) w porównaniu do grupy otrzymującej wyłącznie radioterapię (10%).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Współczynnik ryzyka (ang. hazard ratio – HR) ogólnego czasu przeżycia wynosił 1,59 (poziom ufności 95% dla HR=1,33 –1,91) z testem logarytmicznym rang p 8

Należy jednak zauważyć, że wyniki badania nie były jednolite we wszystkich podgrupach pacjentów. W podgrupie chorych w złym stanie ogólnym (WHO PS=2, n=70) ogólny czas przeżycia i czas do wystąpienia progresji były podobne w obu grupach badania. Nie zaobserwowano jednak niedających się zaakceptować zagrożeń w tej podgrupie pacjentów.⁹

Glejak złośliwy wykazujący wznowę lub progresję

Skuteczność temozolomidu w leczeniu glejaka wielopostaciowego z progresją lub wznową po zabiegu chirurgicznym i radioterapii (przy stanie ogólnym według skali Karnofskiego ≥ 70) oceniano w dwóch badaniach klinicznych:¹⁰

1. Badanie nieporównawcze przeprowadzone w grupie 138 pacjentów (29% otrzymywało wcześniej chemioterapię)¹¹
2. Badanie randomizowane z grupą kontrolną przyjmującą substancję czynną (prokarbazyna), przeprowadzone w grupie 225 pacjentów (67% poddano wcześniej chemioterapii nitrozomocznikiem)¹²

W obu badaniach pierwszorzędowym punktem końcowym był czas przeżycia wolny od progresji (PFS – progression-free survival), określany na podstawie wyników badania metodą jądrowego rezonansu magnetycznego (MRI) lub pogorszenia objawów neurologicznych.¹³

Wyniki badania nieporównawczego:

• PFS po 6 miesiącach: 19%
• Mediana czasu przeżycia wolnego od progresji: 2,1 miesiąca
• Mediana ogólnego przeżycia: 5,4 miesiąca
• Odsetek obiektywnych odpowiedzi na leczenie (na podstawie MRI): 8%¹⁴

Wyniki badania randomizowanego z grupą kontrolną wykazały istotną przewagę temozolomidu nad prokarbazyną:

• PFS po 6 miesiącach: 21% dla temozolomidu vs 8% dla prokarbazyny (p = 0,008)
• Mediana PFS: 2,89 miesiąca dla temozolomidu vs 1,88 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,0063)
• Mediana przeżycia: 7,34 miesiąca dla temozolomidu vs 5,66 miesiąca dla prokarbazyny (p = 0,33)
• Odsetek pacjentów, którzy przeżyli 6 miesięcy: 60% w grupie temozolomidu vs 44% w grupie prokarbazyny (p = 0,019)¹⁵

Szczególnie korzystny efekt leczenia temozolomidem wykazano u pacjentów, którzy wcześniej otrzymywali chemioterapię, gdy wskaźnik stanu ogólnego według skali Karnofskiego (KPS) wynosił 80 lub więcej.¹⁶

Analiza czasu do pogorszenia stanu neurologicznego oraz czasu do pogorszenia stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów) również wykazała przewagę temozolomidu nad prokarbazyną. Mediana czasów do progresji według tych kryteriów była o 0,7 do 2,1 miesiąca dłuższa dla temozolomidu w porównaniu z prokarbazyną (p < 0,01 do 0,03).<sup data-drug="Temozolomide Glenmark" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu neurologicznego wykazują przewagę temozolomidu wobec prokarbazyny, podobnie jak dane dotyczące czasu, po którym nastąpiło pogorszenie stanu ogólnego (KPS < 70 lub obniżenie o co najmniej 30 punktów). Według tych kryteriów mediana czasów do progresji wynosiła od 0,7 do 2,1 miesiąca dłużej dla temozolomidu niż dla prokarbazyny (test logarytmiczny rang p = 17

Gwiaździak anaplastyczny wykazujący wznowę

Skuteczność temozolomidu oceniano również u pacjentów z gwiaździakiem anaplastycznym z pierwszą wznową w wieloośrodkowym, prospektywnym badaniu klinicznym fazy II. Wyniki tego badania przedstawiają się następująco:¹⁸

Analizując wyniki badania stwierdzono, że uzyskanie potwierdzonej radiologicznie odpowiedzi na leczenie lub utrzymanie stanu wolnego od progresji było ściśle skorelowane z utrzymaniem lub poprawą jakości życia pacjentów.¹⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Temozolomid był również badany klinicznie w populacji pediatrycznej (dzieci w wieku 3-18 lat) z glejakiem pnia mózgu wykazującym wznowę lub gwiaździakiem o wysokim stopniu złośliwości wykazującym wznowę. W badaniach tych lek podawano doustnie przez 5 dni co 28 dni. Stwierdzono, że tolerancja leczenia u dzieci była podobna jak w grupie pacjentów dorosłych.²⁰