Właściwości farmakokinetyczne Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka

Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka (80 mg + 12,5 mg) wykazuje specyficzne właściwości farmakokinetyczne, które determinują jego działanie terapeutyczne. Istotnym aspektem jest brak wzajemnego wpływu obu substancji czynnych na ich farmakokinetykę – jednoczesne podawanie hydrochlorotiazydu i telmisartanu u zdrowych pacjentów nie wpływa na farmakokinetykę żadnej z tych substancji.¹

Wchłanianie

Wchłanianie telmisartanu

Po podaniu doustnym telmisartan osiąga maksymalne stężenie w osoczu stosunkowo szybko, w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Należy zauważyć, że całkowita biodostępność telmisartanu jest zależna od dawki i wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Obecność pokarmu ma niewielki wpływ na biodostępność telmisartanu – po spożyciu posiłku obserwuje się zmniejszenie pola pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% po dawce 40 mg oraz około 19% po dawce 160 mg. Co istotne, po upływie trzech godzin od podania, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobny poziom niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo czy po posiłku. Ta niewielka redukcja AUC nie powinna prowadzić do zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Warto również podkreślić, że podczas wielokrotnego podawania telmisartan nie kumuluje się znacząco w osoczu.²

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

W przypadku hydrochlorotiazydu, po doustnym podaniu produktu Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka, maksymalne stężenie tej substancji czynnej w osoczu jest osiągane nieco później niż w przypadku telmisartanu, zazwyczaj po 1 do 3 godzin od przyjęcia. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu, określona na podstawie skumulowanego wydalania nerkowego, wynosi około 60%.³

Dystrybucja

Dystrybucja telmisartanu

Telmisartan charakteryzuje się wyjątkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się on głównie z albuminą oraz kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu jest znaczna i wynosi około 500 litrów, co wskazuje na dodatkowe wiązanie tego związku z tkankami poza układem krążenia.^{99,5 %), głównie z albuminą i z kwaśną glikoproteiną alfa-1. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazuje na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>4}

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wykazuje niższy stopień wiązania z białkami osocza w porównaniu do telmisartanu – wiąże się w 68%. Jego pozorna objętość dystrybucji jest znacznie mniejsza niż w przypadku telmisartanu i wynosi 0,83-1,14 l/kg.⁵

Biotransformacja

Biotransformacja telmisartanu

Telmisartan podlega metabolizmowi poprzez proces sprzęgania, w wyniku którego powstaje farmakologicznie nieaktywny acyloglukuronid. Jest to jedyny metabolit telmisartanu zidentyfikowany u ludzi. Po podaniu pojedynczej dawki znakowanego izotopowo ¹⁴C telmisartanu, glukuronid związku macierzystego stanowi około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu. Warto podkreślić, że w metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450.⁶

Biotransformacja hydrochlorotiazydu

W przeciwieństwie do telmisartanu, hydrochlorotiazyd nie podlega metabolizmowi w organizmie ludzkim i jest wydalany w postaci niezmienionej.⁷

Eliminacja

Eliminacja telmisartanu

Telmisartan charakteryzuje się przede wszystkim eliminacją drogą żółciową. Po podaniu dożylnym lub doustnym telmisartanu znakowanego węglem ¹⁴C, zdecydowana większość podanej dawki (>97%) została wydalona z kałem właśnie drogą żółciową. Jedynie nieznaczne ilości telmisartanu wykryto w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest bardzo wysoki i przekracza 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji telmisartanu jest długi i wynosi ponad 20 godzin.^{97 %) została usunięta z kałem drogą wydalania żółciowego. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 l/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosił >20 godzin.”>8}

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany głównie przez nerki. Około 60% dawki doustnej jest wydalane w ciągu 48 godzin od przyjęcia leku. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest krótszy niż w przypadku telmisartanu i wynosi od 10 do 15 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Farmakokinetyka telmisartanu po podaniu doustnym wykazuje charakter nieliniowy w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Wraz ze wzrostem dawki obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC). W przeciwieństwie do telmisartanu, hydrochlorotiazyd charakteryzuje się farmakokinetyką liniową.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje istotnych różnic w populacji osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) w porównaniu z młodszymi pacjentami.¹¹

Płeć

Zaobserwowano istotną różnicę w farmakokinetyce telmisartanu w zależności od płci – stężenia tej substancji w osoczu są na ogół 2-3 razy większe u kobiet niż u mężczyzn. Jednakże, co ważne, w badaniach klinicznych nie wykazano istotnie wzmożonej reakcji na lek lub zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet. W związku z tym nie ma potrzeby modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta. W przypadku hydrochlorotiazydu również zanotowano tendencję do większego stężenia w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnica ta nie jest uznawana za istotną klinicznie.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Wydalanie nerkowe nie ma istotnego wpływu na klirens telmisartanu. Doświadczenia kliniczne z pacjentami z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) wskazują, że nie ma konieczności modyfikacji dawki u tych pacjentów. Należy podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.

W przeciwieństwie do telmisartanu, farmakokinetyka hydrochlorotiazydu jest znacząco zmieniona u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek. U tych pacjentów obserwuje się zmniejszoną szybkość eliminacji hydrochlorotiazydu. W typowym badaniu u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min, okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu był wydłużony. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu jest znacznie dłuższy i wynosi 34 godziny.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały istotną zmianę w farmakokinetyce telmisartanu. U tych pacjentów obserwuje się zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do prawie 100%. Co ważne, pomimo zwiększonej biodostępności, okres półtrwania eliminacji telmisartanu pozostaje niezmieniony u pacjentów z niewydolnością wątroby.¹⁴

Zestawienie głównych parametrów farmakokinetycznych