Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu i hydrochlorotiazydu

Produkt leczniczy Telmisartan/Hydrochlorothiazide Krka należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej leki działające na układ renina-angiotensyna, a dokładniej antagonistów angiotensyny II w połączeniu z diuretykami (kod ATC: C09DA07). Jest to preparat złożony zawierający antagonistę receptora angiotensyny II – telmisartan oraz diuretyk tiazydowy – hydrochlorotiazyd. Połączenie tych składników zapewnia sumujące się działanie przeciwnadciśnieniowe, powodując redukcję ciśnienia tętniczego krwi w większym stopniu niż każdy składnik stosowany osobno. Podawany raz na dobę, produkt wywołuje efektywne i regularne zmniejszenie ciśnienia krwi w całym zakresie dawek terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec receptora angiotensyny II podtypu 1 (AT1). Działa jako doustny, wybiórczy antagonista tego receptora, wykazując bardzo duże powinowactwo, które umożliwia wypieranie angiotensyny II z miejsc wiązania. Receptory AT1 odpowiadają za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Ważną cechą telmisartanu jest brak jakiejkolwiek aktywności agonistycznej w stosunku do receptora AT1, a wiązanie z nim ma charakter długotrwały.²

Telmisartan wykazuje wysoką specyficzność działania – nie wiąże się z innymi receptorami, włączając w to receptor AT2 oraz inne, słabiej poznane receptory AT. Funkcja tych receptorów nie jest w pełni poznana, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji angiotensyną II, której stężenie zwiększa się w wyniku działania telmisartanu. Lek ten powoduje zmniejszenie stężenia aldosteronu w osoczu. Dodatkowo, nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), który odpowiada także za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie należy oczekiwać nasilenia działań niepożądanych związanych z bradykininą.³

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu powoduje prawie całkowite zahamowanie wzrostu ciśnienia tętniczego wywołanego angiotensyną II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i jest nadal mierzalne do 48 godzin po podaniu.⁴

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd należy do grupy tiazydowych leków moczopędnych. Mechanizm jego działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Wiadomo, że tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w zbliżonych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu prowadzi do zmniejszenia objętości osocza, zwiększenia aktywności reniny w osoczu i zwiększenia wydzielania aldosteronu. Te procesy powodują zwiększenie utraty potasu i wodorowęglanów z moczem oraz zmniejszenie stężenia potasu w surowicy.⁵

Jednoczesne podawanie telmisartanu z hydrochlorotiazydem powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem diuretyku. Po podaniu hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po około 2 godzinach, maksymalny efekt osiągany jest po 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.⁶

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia

Działanie hipotensyjne telmisartanu ujawnia się stopniowo w ciągu 3 godzin po podaniu pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi jest zazwyczaj osiągane po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia potwierdziły, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, włączając w to ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to wyniki badań klinicznych kontrolowanych placebo, w których wskaźnik „through to peak ratio” (stosunek obniżenia ciśnienia przed przyjęciem kolejnej dawki do maksymalnego obniżenia ciśnienia) wynosił stale powyżej 80%, zarówno dla dawki 40 mg jak i 80 mg.⁷

Telmisartan zastosowany u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁸

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze wraca stopniowo do wartości sprzed rozpoczęcia terapii w ciągu kilku dni, bez zjawiska odbicia (tzw. „rebound hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących różne metody leczenia przeciwnadciśnieniowego stwierdzono, że częstość występowania suchego kaszlu była znacząco mniejsza u pacjentów leczonych telmisartanem niż u osób przyjmujących inhibitory enzymu konwertującego angiotensynę.⁹

Badania kliniczne dotyczące zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównywano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej tymi lekami na wyniki leczenia w obrębie układu sercowo-naczyniowego. Badanie objęło 25620 pacjentów w wieku ≥55 lat z chorobą wieńcową, udarem mózgu, przemijającym atakiem niedokrwiennym (TIA), chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanym uszkodzeniem narządowym (np. retinopatią, przerostem lewej komory serca, makro- i mikroalbuminurią). Ta populacja charakteryzowała się podwyższonym ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.¹⁰

Pacjentów randomizowano do trzech grup: otrzymującej telmisartan 80 mg (n=8542), przyjmującej ramipryl 10 mg (n=8576) lub stosującej jednocześnie telmisartan 80 mg i ramipryl 10 mg (n=8502). Mediana okresu obserwacji wyniosła 4,5 roku.¹¹

Badanie wykazało podobną skuteczność telmisartanu i ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca). Punkty końcowe wystąpiły u podobnego odsetka pacjentów w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%). Współczynnik ryzyka dla telmisartanu w porównaniu z ramiprylem wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (non-inferiority) = 0,0019, z marginesem 1,13). Odsetek zgonów z dowolnej przyczyny u pacjentów stosujących telmisartan i ramipryl wynosił odpowiednio 11,6% i 11,8%.¹²

Porównywalną skuteczność telmisartanu i ramiprylu potwierdzono również w zakresie drugorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem) – współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08, p (non-inferiority) = 0,0004). Ten punkt końcowy był pierwszorzędowym w badaniu klinicznym HOPE, w którym porównywano skuteczność ramiprylu i placebo.¹³

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND uczestniczyli pacjenci z nietolerancją inhibitorów ACE, którzy spełniali pozostałe kryteria włączenia identyczne jak w badaniu ONTARGET. Chorych przydzielono losowo do grupy przyjmującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), stosowane jako uzupełnienie standardowej terapii. Mediana okresu obserwacji wyniosła 4 lata i 8 miesięcy.¹⁴

Nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca) między grupą telmisartanu (15,7%) a placebo (17,0%), przy współczynniku ryzyka 0,92 (95% CI 0,81-1,05; p=0,22).¹⁵

W odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem oraz udar mózgu niezakończony zgonem) wykazano korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu do placebo – współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p=0,048). Nie stwierdzono różnic między badanymi grupami w zakresie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).¹⁶

U pacjentów leczonych telmisartanem rzadziej raportowano występowanie kaszlu i obrzęku naczynioruchowego niż u osób otrzymujących ramipryl, natomiast częściej zgłaszano występowanie niedociśnienia.¹⁷

Jednoczesne podawanie telmisartanu i ramiprylu nie przyniosło dodatkowych korzyści w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Co więcej, w grupie stosującej terapię skojarzoną odnotowano wyższy odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zgonów z dowolnej przyczyny. Ponadto, u pacjentów otrzymujących oba leki jednocześnie znacznie częściej występowały hiperkaliemia, niewydolność nerek, niedociśnienie oraz omdlenia. Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej populacji pacjentów.¹⁸

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes), które przeprowadzono z udziałem pacjentów w wieku ≥50 lat, którzy niedawno przebyli udar mózgu, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu do placebo: 0,70% vs. 0,49% [zwiększenie ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]. Dodatkowo, częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była wyższa u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do grupy placebo (0,16%) [zwiększenie ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76)]. Obserwowane zwiększenie częstości posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo wynikać z dotychczas niepoznanego mechanizmu.¹⁹

Obecnie brak danych dotyczących wpływu telmisartanu na śmiertelność i chorobowość w chorobach sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych tym lekiem.²⁰

Bezpieczeństwo stosowania jednocześnie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże, randomizowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D oceniały skutki jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udokumentowanymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.²¹

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwo właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Z tego powodu u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²³

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dołączenia aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁴

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zaobserwowano, że w grupie aliskirenu częściej występowały zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu niż w grupie placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) były raportowane częściej w grupie aliskirenu niż w grupie placebo.²⁵

Wpływ na chorobowość i śmiertelność

Badania epidemiologiczne wykazały, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza śmiertelność i chorobowość u pacjentów z chorobami serca i naczyń.²⁶

Dotychczas nie określono wpływu połączenia stałych dawek telmisartanu i hydrochlorotiazydu na śmiertelność i chorobowość w chorobach sercowo-naczyniowych.²⁷

Ryzyko nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry

Na podstawie danych z badań epidemiologicznych ustalono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu (HCTZ) a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (NMSC). W jednym z badań uczestniczyło 71533 osób z rakiem podstawnokomórkowym (BCC) i 8629 osób z rakiem kolczystokomórkowym (SCC), które porównywano z grupami kontrolnymi liczącymi odpowiednio 1430833 i 172462 osób.²⁸

Wykazano, że duży stopień narażenia na HCTZ (łączna dawka ≥50000 mg) związany był ze zwiększonym ryzykiem BCC (skorygowany współczynnik szans OR=1,29; 95% CI: 1,23-1,35) oraz SCC (OR=3,98; 95% CI: 3,68-4,31). Stwierdzono wyraźną zależność między łączną dawką a efektem zarówno w przypadku BCC, jak i SCC.²⁹

W innym badaniu wykazano możliwy związek między narażeniem na HCTZ a występowaniem nowotworów złośliwych warg (SCC). Porównano 633 przypadki nowotworów złośliwych warg z 63067 osobami z tej samej populacji tworzącymi grupę kontrolną. Stwierdzono zależność między łączną dawką a odpowiedzią, ze skorygowanym OR wynoszącym 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), które wzrastało do OR=3,9 (3,0-4,9) przy dużym stopniu narażenia (~25000 mg) i OR=7,7 (5,7-10,5) dla największych łącznych dawek (~100000 mg).³⁰