Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Telmisartan + HCT Genoptim

Kompleksowe badania przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Telmisartan + HCT Genoptim dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnego wpływu tej kombinacji substancji czynnych na organizm. Ocena bezpieczeństwa przeprowadzona została w warunkach laboratoryjnych z zachowaniem rygorystycznych standardów badawczych.¹

Modele zwierzęce w badaniach kombinacji telmisartanu i hydrochlorotiazydu

W badaniach przedklinicznych prowadzonych na szczurach i psach z prawidłowym ciśnieniem tętniczym, którym podawano jednocześnie telmisartan i hydrochlorotiazyd, nie zaobserwowano żadnych dodatkowych zmian patologicznych, które nie występowałyby wcześniej podczas stosowania każdej z substancji czynnych osobno. Zakres dawkowania w badaniach był dobrany tak, aby uzyskać ekspozycję porównywalną z tą, jaka występuje podczas stosowania klinicznego tych substancji u ludzi.²

Obserwacje toksykologiczne poczynione w tych badaniach, według obecnego stanu wiedzy, nie mają istotnego znaczenia dla zastosowania terapeutycznego u ludzi. Wyniki te wskazują na dobry profil bezpieczeństwa kombinacji tych substancji w dawkach stosowanych klinicznie.³

Obserwacje toksykologiczne dotyczące telmisartanu

W badaniach przedklinicznych zaobserwowano szereg zmian charakterystycznych dla antagonistów receptora angiotensyny II, do których należy telmisartan. Zmiany te są również znane z badań nad inhibitorami enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) i obejmują:⁴

• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie parametrów czerwonokrwinkowych, takich jak liczba erytrocytów, stężenie hemoglobiny i wartość hematokrytu
• Zmiany nerkowe – zaburzenia hemodynamiczne nerek prowadzące do zwiększenia stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi
• Zmiany hormonalne – zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• Zmiany strukturalne – przerost/rozrost komórek aparatu przykłębuszkowego w nerkach
• Zmiany w przewodzie pokarmowym – uszkodzenie śluzówki żołądka

W badaniach na zwierzętach wykazano, że uszkodzeniom przewodu pokarmowego można było zapobiegać poprzez doustne podawanie roztworów soli oraz izolowanie zwierząt w grupach. Fakt ten ma znaczenie dla interpretacji mechanizmów powstawania tych zaburzeń.⁵

Dodatkowo, u psów otrzymujących telmisartan zaobserwowano charakterystyczne zmiany w strukturze nerek w postaci rozszerzenia i zaniku kanalików nerkowych. Te zmiany są uznawane za efekt związany z aktywnością farmakologiczną telmisartanu, czyli jego bezpośrednim wpływem na układ renina-angiotensyna-aldosteron.⁶

Wpływ na rozwój płodu i potencjalne działanie teratogenne

Badania przedkliniczne nie dostarczyły jednoznacznych dowodów na teratogenne działanie telmisartanu. Należy jednak podkreślić, że po zastosowaniu dawek toksycznych obserwowano wpływ na rozwój noworodków, który objawiał się m.in. mniejszą masą ciała oraz opóźnionym czasem otwarcia oczu u młodych osobników.⁷

Szczegółowe informacje dotyczące potencjalnej fetotoksyczności produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd znajdują się w punkcie 4.6 Charakterystyki Produktu Leczniczego.⁸

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Ocena potencjału genotoksycznego i kancerogennego składników produktu Telmisartan + HCT Genoptim dostarczyła następujących danych:⁹

• Telmisartan:
  • W badaniach in vitro wykazano działanie mutagenne i odpowiednie działanie klastogenne
  • Nie stwierdzono dowodów na działanie rakotwórcze w długoterminowych badaniach na szczurach i myszach
• Hydrochlorotiazyd:
  • W niektórych modelach doświadczalnych wykazano niejednoznaczne działanie genotoksyczne lub rakotwórcze
  • Wieloletnie doświadczenie kliniczne nie wykazało jednak związku między stosowaniem hydrochlorotiazydu a zwiększonym ryzykiem występowania nowotworów u ludzi

Należy podkreślić, że pomimo wyników niektórych badań laboratoryjnych, wieloletnie i szeroko zakrojone doświadczenie kliniczne związane ze stosowaniem hydrochlorotiazydu u ludzi nie wykazało związku między jego stosowaniem a zwiększoną częstością występowania nowotworów.¹⁰