Właściwości farmakokinetyczne
Telmisartan + HCT Genoptim 80 mg + 25 mg

Wprowadzenie do farmakokinetyki leku Telmisartan + HCT Genoptim

Produkt leczniczy Telmisartan + HCT Genoptim zawiera dwie substancje czynne: telmisartan i hydrochlorotiazyd, występujące w trzech różnych kombinacjach dawek (40 mg + 12,5 mg, 80 mg + 12,5 mg oraz 80 mg + 25 mg). Badania farmakokinetyczne wykazały, że jednoczesne podawanie tych substancji nie wpływa na ich indywidualne parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych.¹

Procesy wchłaniania składników leku

Wchłanianie telmisartanu

Po podaniu doustnym, telmisartan osiąga maksymalne stężenie w osoczu w czasie od 0,5 do 1,5 godziny. Parametry biodostępności są zależne od dawki – całkowita biodostępność wynosi 42% dla dawki 40 mg oraz 58% dla dawki 160 mg. Warto zaznaczyć, że przyjmowanie leku z pokarmem może nieznacznie modyfikować biodostępność telmisartanu – zmniejsza pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) o około 6% przy dawce 40 mg i aż o 19% przy dawce 160 mg. Jednak po upływie trzech godzin od podania leku, stężenie telmisartanu w osoczu osiąga podobne wartości niezależnie od tego, czy lek został przyjęty na czczo czy po posiłku. Te nieznaczne różnice w biodostępności nie mają istotnego wpływu na skuteczność terapeutyczną. Istotną informacją kliniczną jest fakt, że podczas przewlekłego stosowania telmisartan nie wykazuje znaczącej kumulacji w osoczu.²

Wchłanianie hydrochlorotiazydu

W przypadku hydrochlorotiazydu, po doustnym podaniu produktu Telmisartan + HCT Genoptim, maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane w czasie od 1 do 3 godzin. Ocena całkowitej biodostępności hydrochlorotiazydu, oparta na analizie skumulowanego wydalania nerkowego, wskazuje na wartość około 60%.³

Dystrybucja składników leku w organizmie

Dystrybucja telmisartanu

Telmisartan charakteryzuje się wyjątkowo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99,5%. Wiąże się głównie z albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, co sugeruje dodatkowe wiązanie się substancji z tkankami poza układem krążenia. ^{99,5%), głównie z albuminą i z alfa-1- kwaśną glikoproteiną. Pozorna objętość dystrybucji telmisartanu wynosi około 500 litrów, wskazując na dodatkowe łączenie się z tkankami.”>4}

Dystrybucja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd wykazuje niższy stopień wiązania z białkami osocza wynoszący 68%. Pozorna objętość dystrybucji tej substancji mieści się w zakresie od 0,83 do 1,14 l/kg.⁵

Procesy metabolizmu składników leku

Metabolizm telmisartanu

Telmisartan podlega procesowi metabolicznym polegającym na sprzęganiu do acyloglukuronidu, który jest farmakologicznie nieaktywny. Badania z użyciem znakowanego izotopowo telmisartanu (14C) wykazały, że glukuronid związku macierzystego stanowi jedyny metabolit wykrywany u ludzi, odpowiadający za około 11% mierzonej radioaktywności w osoczu po podaniu pojedynczej dawki. Warto podkreślić, że w metabolizmie telmisartanu nie uczestniczą izoenzymy cytochromu P450, co zmniejsza ryzyko interakcji z innymi lekami metabolizowanymi przez ten układ enzymatyczny.⁶

Metabolizm hydrochlorotiazydu

W przeciwieństwie do telmisartanu, hydrochlorotiazyd nie ulega procesom metabolicznym w organizmie ludzkim, jest on eliminowany w formie niezmienionej.⁷

Procesy eliminacji składników leku

Eliminacja telmisartanu

Telmisartan jest usuwany z organizmu głównie drogą wydalania z żółcią, co potwierdzono w badaniach z użyciem znakowanego izotopowo 14C telmisartanu podawanego zarówno dożylnie, jak i doustnie. Po podaniu leku ponad 97% radioaktywności zostało wykryte w kale, podczas gdy w moczu zidentyfikowano jedynie śladowe ilości substancji. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym przekracza wartość 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji jest stosunkowo długi i wynosi ponad 20 godzin, co umożliwia dawkowanie raz na dobę. ^{97%) została usunięta z kałem drogą wydalania z żółcią. Jedynie niewielkie ilości zostały wykryte w moczu. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu po podaniu doustnym jest większy niż 1500 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi > 20 godzin.”>8}

Eliminacja hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest eliminowany z organizmu niemal całkowicie w postaci niezmienionej przez nerki. Około 60% dawki doustnej jest usuwane w ciągu pierwszych 48 godzin od przyjęcia. Klirens nerkowy hydrochlorotiazydu wynosi około 250-300 ml/min. Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji mieści się w przedziale od 10 do 15 godzin.⁹

Liniowe i nieliniowe cechy farmakokinetyczne

Farmakokinetyka telmisartanu podawanego doustnie wykazuje charakter nieliniowy w zakresie dawek od 20 mg do 160 mg. Wraz ze zwiększeniem dawki obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost stężenia w osoczu (Cmax i AUC), co jest istotną informacją kliniczną przy modyfikacji dawkowania. Natomiast farmakokinetyka hydrochlorotiazydu ma charakter liniowy – wzrost stężenia jest proporcjonalny do zwiększenia dawki.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne nie wykazały istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych telmisartanu między osobami w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) a młodszymi pacjentami. Ta informacja ma duże znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na brak konieczności modyfikacji dawkowania ze względu na wiek.¹¹

Różnice związane z płcią

W przypadku telmisartanu odnotowano istotne różnice w stężeniach osoczowych między płciami – wartości te są zazwyczaj 2-3 razy wyższe u kobiet niż u mężczyzn. Pomimo tych różnic, badania kliniczne nie wykazały ani wzmożonej reakcji na lek, ani zwiększonej częstości występowania niedociśnienia ortostatycznego u kobiet, co eliminuje potrzebę modyfikacji dawkowania w zależności od płci. Również hydrochlorotiazyd wykazuje tendencję do osiągania wyższych stężeń w osoczu u kobiet niż u mężczyzn, jednak różnice te nie mają znaczenia klinicznego.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Klirens telmisartanu nie zależy od wydalania nerkowego, co oznacza, że funkcja nerek ma niewielki wpływ na jego farmakokinetykę. Badania u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-60 ml/min, średnio około 50 ml/min) potwierdziły brak konieczności dostosowania dawki w tej grupie pacjentów. Warto podkreślić, że telmisartanu nie można usunąć z krwi za pomocą hemodializy.

Wpływ zaburzeń czynności nerek jest bardziej istotny dla hydrochlorotiazydu, którego szybkość eliminacji zmniejsza się u pacjentów z pogorszoną funkcją nerek. W badaniach u pacjentów ze średnim klirensem kreatyniny wynoszącym 90 ml/min zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. U pacjentów bez czynności nerek okres półtrwania eliminacji hydrochlorotiazydu znacznie się wydłuża, osiągając 34 godziny.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały zwiększenie całkowitej biodostępności telmisartanu do niemal 100%. Jest to istotna zmiana w porównaniu z biodostępnością u osób zdrowych (42-58% w zależności od dawki). Jednakże okres półtrwania w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, co może mieć znaczenie przy ustalaniu schematu dawkowania.¹⁴