Właściwości farmakodynamiczne leku Telmisartan + HCT Genoptim – charakterystyka ogólna

Produkt leczniczy Telmisartan + HCT Genoptim należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej antagonistów angiotensyny II i diuretyki (kod ATC: C09DA07). Jest to preparat złożony zawierający telmisartan (antagonistę receptora angiotensyny II) oraz hydrochlorotiazyd (diuretyk tiazydowy). Połączenie tych dwóch substancji aktywnych charakteryzuje się sumującym się działaniem przeciwnadciśnieniowym, co skutkuje większym obniżeniem ciśnienia krwi niż w przypadku stosowania każdego składnika osobno. Dawkowanie raz na dobę zapewnia skuteczne i równomierne obniżenie ciśnienia tętniczego we wszystkich dawkach terapeutycznych.¹

Mechanizm działania telmisartanu

Telmisartan jest skutecznym, doustnym i wybiórczym antagonistą receptora podtypu 1 dla angiotensyny II (AT1). Charakteryzuje się bardzo dużym powinowactwem do receptora AT1, odpowiedzialnego za znane mechanizmy działania angiotensyny II. Telmisartan skutecznie wypiera angiotensynę II z miejsc wiązania z tym receptorem, nie wykazując przy tym nawet częściowych działań agonistycznych. Wiązanie telmisartanu z receptorem AT1 jest długotrwałe i selektywne – substancja ta nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych słabiej poznanych receptorów AT.²

Funkcja receptorów AT2 i innych słabiej poznanych receptorów AT nie jest w pełni wyjaśniona, podobnie jak efekt ich nadmiernej stymulacji przez angiotensynę II, której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu. Działanie telmisartanu prowadzi do zmniejszenia stężenia aldosteronu w osoczu. Substancja ta nie hamuje aktywności reninowej osocza, nie blokuje kanałów jonowych ani nie hamuje enzymu konwertującego angiotensynę (kininazy II), który odpowiada również za rozpad bradykininy. W związku z tym nie należy spodziewać się nasilenia działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.³

Efekt hamujący i profil działania hipotensyjnego telmisartanu

U zdrowych ochotników dawka 80 mg telmisartanu niemal całkowicie hamuje wzrost ciśnienia tętniczego wywołany angiotensyną II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalny do 48 godzin po podaniu. Po zastosowaniu pierwszej dawki telmisartanu działanie hipotensyjne rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zazwyczaj po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁴

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia wykazały, że działanie hipotensyjne telmisartanu utrzymuje się na stałym poziomie przez pełne 24 godziny, włączając okres ostatnich 4 godzin przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to badania kliniczne kontrolowane placebo, w których współczynnik „through to peak ratio” (stosunek najniższego do najwyższego obniżenia ciśnienia) wynosił stale powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁵

Telmisartan podany pacjentom z nadciśnieniem tętniczym obniża ciśnienie rozkurczowe i skurczowe, nie wpływając na częstość akcji serca. Skuteczność działania hipotensyjnego telmisartanu jest porównywalna do innych przeciwnadciśnieniowych produktów leczniczych, co wykazano w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.⁶

W przypadku nagłego przerwania leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia stopniowo, w ciągu kilku dni, bez zjawiska „z odbicia” (tzw. „rebound hypertension”). W badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących dwie metody leczenia hipotensyjnego, częstość występowania suchego kaszlu po telmisartanie była mniejsza niż po inhibitorach enzymu konwertującego angiotensynę.⁷

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu

Hydrochlorotiazyd jest diuretykiem tiazydowym, którego mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego nie został w pełni wyjaśniony. Tiazydy wpływają na wchłanianie zwrotne elektrolitów w kanalikach nerkowych, bezpośrednio zwiększając wydalanie sodu i chlorków w przybliżeniu w podobnych ilościach. Działanie diuretyczne hydrochlorotiazydu powoduje:⁸

• zmniejszenie objętości osocza
• zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• zwiększenie wydzielania aldosteronu
• zwiększenie utraty potasu i wodorowęglanów z moczem
• zmniejszenie stężenia potasu w surowicy

Przyjmuje się, że jednoczesne podawanie telmisartanu powoduje, poprzez blokadę układu renina-angiotensyna-aldosteron, zatrzymanie utraty potasu związanej z działaniem diuretyków.⁹

W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu, diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalny efekt zostaje osiągnięty po około 4 godzinach, a działanie utrzymuje się przez 6-12 godzin.¹⁰

Badania kliniczne w zakresie zapobiegania chorobom układu sercowo-naczyniowego

Badanie ONTARGET

W badaniu ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu i leczenia skojarzonego telmisartanem z ramiprylem na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych. Badaniem objęto 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z chorobą niedokrwienną serca, udarem mózgu, przemijającym napadem niedokrwiennym, chorobą tętnic obwodowych lub cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. z retinopatią, przerostem lewej komory mięśnia sercowego, makro- lub mikroalbuminurią).¹¹

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do trzech grup terapeutycznych:

• telmisartan 80 mg (n=8542)
• ramipryl 10 mg (n=8576)
• terapia skojarzona telmisartanem 80 mg z ramiprylem 10 mg (n=8502)

Pacjenci byli obserwowani przez średni okres 4,5 roku. Telmisartan wykazał podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca. Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%).¹²

Szczegółowe wyniki badania ONTARGET

Współczynnik ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu wyniósł 1,01 (97,5% CI 0,93–1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Współczynnik śmiertelności ze wszystkich przyczyn wyniósł 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹³

Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl w zapobieganiu wcześniej ustalonemu drugorzędowemu punktowi końcowemu, obejmującemu: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90–1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004]. Ten punkt końcowy był pierwszorzędowym punktem końcowym w referencyjnym badaniu HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), w którym porównywano działanie ramiprylu z placebo.¹⁴

W badaniu wykazano, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, natomiast niedociśnienie tętnicze było zgłaszane częściej w grupie otrzymującej telmisartan.¹⁵

Istotną obserwacją badania ONTARGET było stwierdzenie, że stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu do monoterapii ramiprylem lub telmisartanem. Śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólna były znacząco wyższe w przypadku leczenia skojarzonego. Ponadto w grupie otrzymującej leczenie skojarzone zaobserwowano znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii, niewydolności nerek, niedociśnienia tętniczego i omdleń. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu u pacjentów z ryzykiem sercowo-naczyniowym.¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali losowo przydzieleni do grupy stosującej telmisartan 80 mg (n=2954) lub placebo (n=2972), oba dodane do standardowej terapii. Pacjenci byli obserwowani przez średnio 4 lata i 8 miesięcy. Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca), który wystąpił u 15,7% pacjentów w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo [współczynnik ryzyka 0,92 (95% CI 0,81–1,05, p = 0,22)].¹⁷

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo pod względem drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76–1,00, p = 0,048)]. Nie stwierdzono jednak korzystnego wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03, 95% CI 0,85–1,24).¹⁸

Badanie PRoFESS

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar mózgu, odnotowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu (0,70%) w porównaniu z placebo (0,49%) [współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00–2,06)]. Częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była również zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14–3,76)]. Obserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy może być albo przypadkowe, albo spowodowane dotychczas niewyjaśnionym mechanizmem.¹⁹

Wyniki badań ONTARGET, VA NEPHRON-D i ALTITUDE

Dwa duże, randomizowane badania kliniczne – ONTARGET i VA NEPHRON-D – analizowały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁰

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia, w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie również dla innych leków z tych grup.²¹

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²²

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zostało zaprojektowane w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych.²³

W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo stwierdzono częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu. Odnotowano również częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek) w grupie otrzymującej aliskiren.²⁴

Wpływ na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych

W badaniach epidemiologicznych wykazano, że długotrwałe stosowanie hydrochlorotiazydu zmniejsza ryzyko śmiertelności i zachorowalności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Natomiast wpływ produktu złożonego zawierającego telmisartan i hydrochlorotiazyd na śmiertelność i zachorowalność z przyczyn sercowo-naczyniowych pozostaje do tej pory niezbadany.²⁵