Właściwości farmakodynamiczne telmisartanu

Telmisartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów angiotensyny II, oznaczonej kodem ATC: C09CA07. Jego działanie farmakodynamiczne obejmuje szereg mechanizmów wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron, których zrozumienie jest kluczowe w kontekście leczenia nadciśnienia tętniczego oraz profilaktyki chorób sercowo-naczyniowych.¹

Mechanizm działania

Telmisartan jest doustnym, wybiórczym antagonistą receptora angiotensyny II podtypu AT1. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptora AT1, co pozwala mu skutecznie wypierać angiotensynę II z miejsc wiązania. Receptor AT1 odpowiada za główne mechanizmy działania angiotensyny II w organizmie. Ważną cechą telmisartanu jest selektywność wiązania z receptorem AT1, które cechuje się długotrwałością utrzymywania tego połączenia.²

Istotne jest, że telmisartan nie wykazuje działania agonistycznego względem receptora AT1, nawet częściowego. Nie wykazuje również powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT. Należy zaznaczyć, że funkcja tych receptorów i konsekwencje ich nadmiernego pobudzenia przez angiotensynę II (której stężenie zwiększa się pod wpływem telmisartanu) nie są w pełni poznane.³

Działanie farmakodynamiczne telmisartanu obejmuje również zmniejszenie stężenia aldosteronu. Warto podkreślić cechy różniące telmisartan od innych leków przeciwnadciśnieniowych:

• Nie hamuje aktywności reninowej osocza
• Nie blokuje kanałów jonowych
• Nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II), enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy

Dzięki ostatniej z wymienionych właściwości, w przeciwieństwie do inhibitorów ACE, telmisartan nie nasila działań niepożądanych związanych z działaniem bradykininy.⁴

Badania kliniczne wykazały, że dawka 80 mg telmisartanu prawie całkowicie hamuje zwiększenie ciśnienia tętniczego wywołane przez angiotensynę II. To hamujące działanie utrzymuje się przez 24 godziny i można je stwierdzić nawet po 48 godzinach od podania.⁵

Skuteczność kliniczna w leczeniu nadciśnienia

Efekt hipotensyjny telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest po 4-8 tygodniach od rozpoczęcia leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii.⁶

Kluczową cechą działania telmisartanu jest stabilność efektu hipotensyjnego w ciągu doby. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego wykazały, że obniżenie ciśnienia utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia leku, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem kolejnej dawki. Potwierdzają to badania kontrolowane placebo, w których stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego (wskaźnik T/P) stale przekraczał 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg, jak i 80 mg.⁷

W przypadku ciśnienia skurczowego (SBP) istnieje wyraźna zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od dawki leku, natomiast w przypadku ciśnienia rozkurczowego (DBP) dane są niejednoznaczne.⁸

Telmisartan obniża zarówno ciśnienie skurczowe, jak i rozkurczowe u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, nie wpływając przy tym na częstość pracy serca. Warto podkreślić, że udział działania moczopędnego i natriuretycznego w mechanizmie hipotensyjnym telmisartanu nie został dotychczas jednoznacznie określony.⁹

Skuteczność przeciwnadciśnieniowa telmisartanu jest porównywalna ze skutecznością innych leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach klinicznych porównujących telmisartan z amlodipiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem.¹⁰

Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze powraca stopniowo, w ciągu kilku dni, do wartości sprzed rozpoczęcia leczenia, przy czym nie obserwuje się zjawiska odbicia ciśnienia.¹¹

Ważnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że w badaniach klinicznych bezpośrednio porównujących metody leczenia przeciwnadciśnieniowego częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.¹²

Zapobieganie chorobom sercowo-naczyniowym

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność telmisartanu w zapobieganiu chorobom sercowo-naczyniowym było badanie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial). W badaniu tym porównano wpływ telmisartanu, ramiprylu oraz terapii skojarzonej tych leków na częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych u 25 620 pacjentów w wieku 55 lat i starszych z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.¹³

Do badania kwalifikowano pacjentów z:

• Chorobą niedokrwienną serca
• Udarem mózgu w wywiadzie
• Przemijającym napadem niedokrwiennym
• Chorobą tętnic obwodowych
• Cukrzycą typu 2 z powikłaniami narządowymi (np. retinopatią, przerostem lewej komory mięśnia sercowego, makro- lub mikroalbuminurią)

Pacjenci zostali losowo przydzieleni do jednej z trzech grup terapeutycznych:

• Telmisartan 80 mg (n = 8 542)
• Ramipryl 10 mg (n = 8 576)
• Terapia skojarzona: telmisartan 80 mg z ramiprylem 10 mg (n = 8 502)

Średni okres obserwacji wynosił 4,5 roku. Wyniki badania wykazały, że telmisartan ma podobną skuteczność do ramiprylu w zmniejszaniu częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, który obejmował: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizację z powodu zastoinowej niewydolności serca.¹⁴

Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego była porównywalna w grupie telmisartanu (16,7%) i ramiprylu (16,5%), ze współczynnikiem ryzyka dla telmisartanu względem ramiprylu 1,01 (97,5% CI 0,93-1,10, p (nie gorszy niż) = 0,0019 z marginesem 1,13). Wskaźnik śmiertelności z przyczyn ogólnych wyniósł odpowiednio 11,6% w grupie telmisartanu i 11,8% w grupie ramiprylu.¹⁵

Telmisartan okazał się również podobnie skuteczny jak ramipryl pod względem drugorzędowego punktu końcowego, składającego się z: zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem i udaru mózgu niezakończonego zgonem [współczynnik ryzyka 0,99 (97,5% CI 0,90-1,08), p (nie gorszy niż) = 0,0004].¹⁶

Badanie TRANSCEND

W badaniu TRANSCEND pacjenci nietolerujący inhibitorów ACE zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej telmisartan 80 mg (n = 2 954) lub placebo (n = 2 972), oba leczenia były dodane do standardowej terapii. Średni okres obserwacji wynosił 4 lata i 8 miesięcy.¹⁷

Nie wykazano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub hospitalizacja z powodu zastoinowej niewydolności serca), który wystąpił u 15,7% pacjentów w grupie telmisartanu i 17,0% w grupie placebo (współczynnik ryzyka 0,92; 95% CI 0,81-1,05; p = 0,22).¹⁸

Wykazano natomiast korzyści ze stosowania telmisartanu w porównaniu z placebo w odniesieniu do drugorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem i udar mózgu niezakończony zgonem [współczynnik ryzyka 0,87 (95% CI 0,76-1,00, p = 0,048)]. Nie stwierdzono korzystnego wpływu terapii telmisartanem na częstość występowania śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka 1,03; 95% CI 0,85-1,24).¹⁹

Profil bezpieczeństwa w porównaniu z inhibitorami ACE

Istotną obserwacją z badań klinicznych jest fakt, że kaszel i obrzęk naczynioruchowy występowały rzadziej u pacjentów leczonych telmisartanem niż u pacjentów leczonych ramiprylem, podczas gdy niedociśnienie tętnicze zgłaszano częściej u osób otrzymujących telmisartan.²⁰

Stosowanie telmisartanu w skojarzeniu z ramiprylem nie powoduje uzyskania dodatkowych korzyści w porównaniu do stosowania tych leków w monoterapii. Co więcej, w przypadku leczenia skojarzonego stwierdzono:

• Wyższą śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych i śmiertelność ogólną
• Znacząco częstsze występowanie hiperkaliemii
• Częstszą niewydolność nerek
• Częstsze niedociśnienie tętnicze
• Częstsze omdlenia

Z tych powodów nie zaleca się jednoczesnego stosowania telmisartanu i ramiprylu w tej grupie pacjentów.²¹

Bezpieczeństwo stosowania w kontekście posocznicy

W badaniu PRoFESS (Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes) z udziałem pacjentów w wieku 50 lat i starszych, którzy niedawno przebyli udar, zaobserwowano zwiększoną częstość występowania posocznicy w grupie telmisartanu w porównaniu z placebo: 0,70% vs. 0,49% [współczynnik ryzyka 1,43 (95% CI 1,00-2,06)]. Również częstość występowania posocznicy zakończonej zgonem była zwiększona u pacjentów przyjmujących telmisartan (0,33%) w porównaniu do pacjentów przyjmujących placebo (0,16%) [współczynnik ryzyka 2,07 (95% CI 1,14-3,76)].²²

Zaobserwowane zwiększenie częstości występowania posocznicy związane ze stosowaniem telmisartanu może być albo przypadkowe, albo wynikać z nieznanego dotąd mechanizmu.²³

Bezpieczeństwo skojarzonego stosowania leków blokujących układ renina-angiotensyna

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne (ONTARGET i VA NEPHRON-D) oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁴

Badanie ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych, natomiast badanie VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁵

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu terapii skojarzonej na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Jednocześnie zaobserwowano zwiększone ryzyko:

• Hiperkaliemii
• Ostrego uszkodzenia nerek
• Niedociśnienia

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają istotne znaczenie kliniczne. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁶

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek oraz/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²⁷

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo zaobserwowano:

• Częstsze zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i udary mózgu
• Częstsze występowanie zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek)

Wyniki te mają istotne znaczenie dla całej grupy leków wpływających na układ renina-angiotensyna-aldosteron.²⁸

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Należy zaznaczyć, że nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania telmisartanu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.²⁹

W badaniu klinicznym oceniano działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu u 76 pacjentów w wieku od 6 do <18 lat z nadciśnieniem tętniczym i znaczną nadwagą (masa ciała ≥20 kg i ≤120 kg, średnia masa ciała 74,6 kg). Pacjentów podzielono na dwie grupy:

• Otrzymujących telmisartan w dawce 1 mg/kg (n = 29)
• Otrzymujących telmisartan w dawce 2 mg/kg (n = 31)

Leczenie trwało cztery tygodnie. W badaniu wykluczono pacjentów z wtórnym nadciśnieniem tętniczym. U niektórych badanych zastosowano dawki większe niż dawki zalecane w leczeniu nadciśnienia tętniczego u osób dorosłych, osiągając dawkę dobową porównywalną do dawki 160 mg, którą testowano u dorosłych.<sup data-drug="Telmisartan Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Działanie obniżające ciśnienie tętnicze dwóch dawek telmisartanu oceniano u 76 pacjentów w wieku 6 do 30

Po skorygowaniu o grupę wiekową, średnia zmiana skurczowego ciśnienia tętniczego w porównaniu ze stanem wyjściowym (pierwszorzędowy punkt końcowy) wynosiła:

Zmiany ciśnienia tętniczego wykazywały zależność od dawki.³¹

Dane dotyczące bezpieczeństwa uzyskane w tym badaniu u pacjentów w wieku od 6 do <18 lat wydają się być zasadniczo podobne do danych dotyczących dorosłych. Interesującą różnicą było zwiększenie liczby eozynofili obserwowane w populacji pediatrycznej, którego nie stwierdzono u dorosłych. Istotność kliniczna i znaczenie tego zjawiska nie są znane.<sup data-drug="Telmisartan Aurovitas" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Uzyskane w tym badaniu dane dotyczące bezpieczeństwa u pacjentów w wieku od 6 do 32

Uzyskane dane kliniczne nie pozwalają jednak na jednoznaczne określenie bezpieczeństwa i skuteczności telmisartanu w populacji dzieci i młodzieży.³³