Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylanu mezylanu, składnik aktywny produktu Telexer, wykazuje charakterystyczny profil farmakokinetyczny zależny od procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Po podaniu doustnym lek ulega szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi czynną postać leku w osoczu. Główną drogą biotransformacji jest hydroliza proleku katalizowana przez esterazę. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym dabigatranu eteksylanu wynosi około 6,5%.¹

Wchłanianie

U zdrowych ochotników po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem stężenia osoczowego, osiągając maksymalne stężenie (C_max) w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu.²

W warunkach pooperacyjnych obserwuje się odmienną kinetykę wchłaniania. Badania wykazały względnie powolne wchłanianie produktu w porównaniu do zdrowych ochotników, z jednostajnym przebiegiem zmian stężenia w czasie, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. W okresie pooperacyjnym lek osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z wpływu takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego oraz skutków zabiegu chirurgicznego.³ Badania wykazały, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania ma miejsce zazwyczaj wyłącznie w dniu operacji, natomiast w późniejszych dniach dabigatran szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.⁴

Wpływ pokarmu na wchłanianie dabigatranu eteksylanu jest ograniczony – nie wpływa on na dostępność biologiczną leku, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Wartości C_max i AUC są proporcjonalne do dawki.⁵

Integralność kapsułki ma istotne znaczenie dla biodostępności leku. W badaniach wykazano, że w przypadku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC), biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem w nienaruszonych kapsułkach. Dlatego bardzo ważne jest, aby w warunkach klinicznych zachować integralność kapsułek HPMC, co zapobiega niezamierzonemu zwiększeniu biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran wiąże się z ludzkimi białkami osocza w małym stopniu (34-35%), niezależnie od stężenia. Objętość dystrybucji dabigatranu wynosi od 60 do 70 L, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁷

Metabolizm

Badania metabolizmu i wydalania dabigatranu przeprowadzono po podaniu pojedynczej dawki dożylnej dabigatranu znakowanego radioaktywnie u zdrowych mężczyzn. Wykazano, że znakowany radioaktywnie dabigatran wydala się przede wszystkim z moczem (85%), natomiast z kałem uległo wydaleniu 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej wahał się od 88 do 94% podanej dawki w ciągu 168 godzin od jej podania.⁸

Dabigatran podlega procesowi sprzęgania, w wyniku którego powstają czynne farmakologicznie acyloglukuronidy. Występują cztery izomery pozycyjne: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, przy czym każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Ślady innych metabolitów były wykrywalne wyłącznie przy użyciu metod analitycznych o wysokiej czułości.⁹

Dabigatran ulega wydaleniu przede wszystkim w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/minutę, odpowiednio do wskaźnika przesączania kłębuszkowego.¹⁰

Eliminacja

Wartości stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszają się dwuwykładniczo, przy czym średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się do około 12-14 godzin. Należy podkreślić, że okres półtrwania nie zależy od dawki.¹¹ U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania ulega wydłużeniu.¹²

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Funkcja nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I wykazano, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych ochotników z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/minutę) niż u osób bez niewydolności nerek.¹³

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/minutę) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹⁴

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z niezastawkowym migotaniem przedsionków i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCL 15-30 mL/minutę), otrzymujących dabigatran eteksylanu w dawce 75 mg dwa razy na dobę, średnia geometryczna minimalnego stężenia wynosiła 155 ng/mL (gCV 76,9%), a średnia geometryczna maksymalnego stężenia 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹⁵

Zbadano również klirens dabigatranu w wyniku hemodializy u 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków. Podczas dializy trwającej 4 godziny, przy tempie przepływu dializatu 700 mL/minutę i tempie przepływu krwi 200 mL/minutę lub 350-390 mL/minutę, usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Stwierdzono, że ilość substancji usunięta podczas dializy jest proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/minutę. Działanie przeciwzakrzepowe dabigatranu uległo zmniejszeniu wraz ze zmniejszającym się stężeniem dabigatranu w osoczu, przy czym sama dializa nie miała wpływu na stosunek PK/PD.¹⁶

W kluczowych badaniach klinicznych obserwowano określone wzorce farmakokinetyczne zależne od funkcji nerek:

• W badaniu RE-LY mediana CrCL wynosiła 68,4 mL/minutę. U około 45,8% pacjentów wartość CrCL wynosiła > 50 – < 80 mL/minutę. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL 30-50 mL/minutę) stężenia osoczowe dabigatranu przed podaniem i po podaniu dawki były odpowiednio średnio 2,29-krotnie i 1,81-krotnie wyższe w porównaniu do pacjentów bez zaburzeń czynności nerek (CrCL ≥ 80 mL/minutę).¹⁷
• W badaniu RE-COVER mediana CrCL wynosiła 100,4 mL/minutę. U 21,7% pacjentów występowały łagodne zaburzenia czynności nerek (CrCL > 50 – < 80 mL/minutę), a u 4,5% – umiarkowane zaburzenia czynności nerek (CrCL 30-50 mL/minutę). U tych pacjentów stężenie dabigatranu w osoczu w stanie stacjonarnym przed podaniem dawki było odpowiednio około 1,8-krotnie i 3,6-krotnie wyższe niż u pacjentów z CrCL > 80 mL/minutę.¹⁸
• W badaniach RE-MEDY i RE-SONATE mediany CrCL wynosiły odpowiednio 99,0 i 99,7 mL/minutę. W tych badaniach 22,9% i 22,5% pacjentów miało CrCL > 50 – < 80 mL/minutę, a 4,1% i 4,8% pacjentów miało CrCL 30-50 mL/minutę.¹⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I przeprowadzone z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie C_max o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku < 65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.²⁰

Zaburzenia czynności wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B wg klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej.²¹

Masa ciała

Minimalne stężenia dabigatranu były o około 20% niższe u dorosłych pacjentów o masie ciała > 100 kg w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) mieściła się w kategorii wagowej ≥ 50 kg i < 100 kg, u których nie stwierdzono wyraźnych różnic w farmakokinetyce.²² Należy podkreślić, że dane kliniczne u dorosłych pacjentów o masie ciała < 50 kg są ograniczone.²³

Płeć

Analiza wpływu płci na właściwości farmakokinetyczne dabigatranu wykazała istotne różnice zależne od płci:

• U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowita ekspozycja na substancję czynną była około 40% do 50% większa niż u mężczyzn.²⁴
• U pacjentek płci żeńskiej z migotaniem przedsionków stężenie minimalne dabigatranu w trakcie po podaniu dawki było średnio 30% wyższe niż u mężczyzn.²⁵

Pomimo tych różnic, nie jest wymagana modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta.²⁶

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie znaczących różnic w farmakokinetyce i farmakodynamice dabigatranu pomiędzy pacjentami różnych ras. Badania porównawcze obejmowały pacjentów rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.²⁷

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji w zakresie obserwowanym u osób dorosłych z ZŻG/ZP. W oparciu o zbiorczą analizę danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 obserwowana średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:

• 53,9 ng/mL u dzieci z ŻChZZ w wieku od 0 do < 2 lat
• 63,0 ng/mL u dzieci z ŻChZZ w wieku od 2 do < 12 lat
• 99,1 ng/mL u dzieci z ŻChZZ w wieku od 12 do < 18 lat²⁸

Interakcje farmakokinetyczne

Badania interakcji z innymi lekami nie wykazały istotnego wpływu na farmakokinetykę dabigatranu. Badania in vitro nie wykazały zahamowania ani indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 przez dabigatran. Wyniki te potwierdzono w badaniach in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie stwierdzono jakichkolwiek interakcji pomiędzy dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:

• atorwastatyną (metabolizowaną przez CYP3A4)
• digoksyną (wchodzącą w interakcje z białkiem transportowym P-gp)
• diklofenakiem (metabolizowanym przez CYP2C9)²⁹