Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące dabigatranu eteksylanu w postaci mezylanu, stanowiącego substancję czynną produktu leczniczego Telexer, oparte są na wynikach konwencjonalnych badań farmakologicznych, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Szczegółowa analiza tych danych nie wykazała szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu eteksylanu zaobserwowano efekty, które wynikały bezpośrednio z nasilonego działania farmakodynamicznego substancji czynnej. Skutki te były związane przede wszystkim z wpływem dabigatranu na mechanizmy krzepnięcia krwi, co stanowi główny mechanizm działania tej substancji.²

Wpływ na rozród i rozwój

Badania przedkliniczne wykazały wpływ dabigatranu eteksylanu na płodność samic. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg, co odpowiada 5-krotnemu poziomowi ekspozycji w osoczu w porównaniu do ekspozycji u pacjentów.³

U szczurów i królików po podaniu dawek toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnego poziomu ekspozycji w osoczu w porównaniu do ekspozycji u pacjentów) stwierdzono istotne zmiany rozwojowe u płodów:

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Zmniejszenie przeżywalności płodów
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych

Efekty te były bezpośrednio skorelowane z toksycznym wpływem leku na organizm matki.⁴

W badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów przy ekspozycji, która była toksyczna dla samic. Poziom ekspozycji w tych przypadkach był 4-krotnie wyższy niż obserwowany u pacjentów leczonych dabigatranem.⁵

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach szczepu Han Wistar wykazano, że umieralność była związana z incydentami krwawienia. Krwawienia obserwowano przy ekspozycji podobnej do tej, przy której występowały one u dorosłych zwierząt.⁶

Uważa się, że mechanizm śmiertelności zarówno u dorosłych, jak i młodych szczurów jest podobny i wynika z dwóch głównych czynników:

1. Nadmiernej aktywności farmakologicznej dabigatranu
2. Siły mechanicznej wywieranej podczas podawania produktu leczniczego

Istotnym wnioskiem z badań toksyczności u młodych osobników było to, że nie wykazano zwiększonej wrażliwości na toksyczność ani żadnej toksyczności specyficznej dla młodych zwierząt w porównaniu do osobników dorosłych.⁷

Potencjał rakotwórczy

Kompleksowe badania toksykologiczne prowadzone przez cały okres życia na szczurach i myszach nie wykazały potencjału rakotwórczego dabigatranu. W badaniach tych podawano zwierzętom maksymalne dawki do 200 mg/kg i nie zaobserwowano dowodów na działanie kancerogenne substancji.⁸

Wpływ na środowisko

Dabigatran, który stanowi czynną cząstkę dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), charakteryzuje się stabilnością w środowisku i nie ulega rozpadowi. Ta właściwość ma znaczenie z punktu widzenia oceny bezpieczeństwa ekologicznego substancji.⁹