Interakcje leku
Telexer 110 mg

Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylanu, jako substancja czynna produktu leczniczego Telexer 110 mg, podlega licznym interakcjom farmakologicznym, które mogą mieć istotne znaczenie kliniczne. Znajomość tych interakcji ma kluczowe znaczenie dla bezpieczeństwa terapii oraz minimalizacji ryzyka powikłań krwotocznych.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Dabigatran eteksylatu jest substratem transportera błonowego P-gp. Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp powoduje zwiększone stężenie osoczowe dabigatranu, co może znacząco wpływać na profil bezpieczeństwa leku. W przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta, szczególnie w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne dostosowanie dawki dabigatranu.²

Inhibitory P-gp

Wpływ inhibitorów P-gp na farmakokinetykę dabigatranu jest zróżnicowany, zależny od siły hamowania enzymu oraz schematu dawkowania. Poniżej omówiono najważniejsze interakcje z inhibitorami P-gp.

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Istnieją inhibitory P-gp, których jednoczesne stosowanie z dabigatranem eteksylanu jest całkowicie przeciwwskazane ze względu na znaczne zwiększenie ekspozycji na dabigatran:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC0₋∞ i Cmₐₓ dabigatranu odpowiednio o 2,38 razy i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 razy i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.³
• Dronedaron – jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu i dronedaronu powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC₀₋∞ i Cmₐₓ dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę, oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny wzrost przy podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego efektu jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁵
• Glekaprewir / pibrentaswir – wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z inhibitorami P-gp glekaprewirem i pibrentaswirem w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran, co może zwiększać ryzyko krwawienia.⁶

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Takrolimus – w badaniach in vitro wykazano, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Chociaż nie przeprowadzono badań klinicznych dotyczących bezpośrednich interakcji dabigatranu z takrolimusem, ograniczone dane kliniczne dotyczące innego substratu P-gp (ewerolimusu) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.⁷

Konieczność zachowania ostrożności

Przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu z poniższymi lekami należy zachować szczególną ostrożność:

• Werapamil – jego wpływ na farmakokinetykę dabigatranu zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej. Największy wzrost ekspozycji obserwowano po pierwszej dawce werapamilu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu (zwiększenie Cmₐₓ o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy). Efekt ten był mniejszy przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cmₐₓ o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) lub po wielokrotnym podaniu (zwiększenie Cmₐₓ o około 1,6 razy i AUC około 1,5 razy). Natomiast nie stwierdzono istotnych interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie.⁸
• Amiodaron – jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z amiodaronem (dawka pojedyncza 600 mg) zwiększa wartości AUC i Cmₐₓ dabigatranu odpowiednio o około 1,6 razy i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu możliwość interakcji istnieje przez kilka tygodni po jego odstawieniu.⁹
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny (do całkowitej dawki 1000 mg) zwiększa AUCτ,ss i Cmₐₓ,ss dabigatranu średnio o około 1,53 razy i 1,56 razy.¹⁰
• Klarytromycyna – jednoczesne podawanie klarytromycyny (500 mg dwa razy na dobę) z dabigatranem powoduje około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cmₐₓ dabigatranu.¹¹
• Tikagrelor – wywiera złożony wpływ na farmakokinetykę dabigatranu, zależny od schematu dawkowania. Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru, wartości AUC i Cmₐₓ dla dabigatranu wzrastają odpowiednio 1,73 i 1,95 razy. Przy wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę, ekspozycja na dabigatran wzrasta o 1,56 i 1,46 razy (Cmₐₓ i AUC). Gdy dawkę nasycającą tikagreloru podano 2 godziny po dabigatranie, wzrost ekspozycji na dabigatran był mniejszy.¹²
• Pozakonazol – wykazuje pewien stopień hamowania P-gp, jednak nie przeprowadzono bezpośrednich badań klinicznych interakcji z dabigatranem.¹³

Induktory P-gp

Należy unikać jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z lekami indukującymi aktywność P-gp, takimi jak:

• Ryfampicyna – wcześniejsze podanie ryfampicyny (600 mg raz na dobę przez 7 dni) zmniejsza całkowite największe stężenie dabigatranu i ekspozycję o 65,5% i 67%. Efekt indukcyjny zmniejsza się po zakończeniu leczenia ryfampicyną, a ekspozycja na dabigatran wraca do wartości referencyjnych po 7 dniach.¹⁴
• Ziele dziurawca (Hypericum perforatum)
• Karbamazepina
• Fenytoina

Jednoczesne podawanie tych leków może istotnie zmniejszać stężenia dabigatranu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności przeciwzakrzepowej.¹⁵

Inhibitory proteazy

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z inhibitorami proteazy, np. rytonawirem i jego połączeniami. Leki te wywierają wpływ na P-gp (jako inhibitor lub induktor), jednak ich interakcje z dabigatranem nie były badane klinicznie.¹⁶

Substraty P-gp

Digoksyna – nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu dabigatranu eteksylanu z digoksyną. Badanie z udziałem 24 zdrowych uczestników nie wykazało zmian ekspozycji na digoksynę ani istotnych klinicznie zmian ekspozycji na dabigatran.¹⁷

Leki przeciwzakrzepowe i hamujące agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie kliniczne dotyczące jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z następującymi lekami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Niefrakcjonowane heparyny (UFH)
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
• Pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
• Leki trombolityczne
• Antagoniści witaminy K
• Rywaroksaban i inne doustne antykoagulanty
• Leki hamujące agregację płytek (antagoniści receptora GPIIb/IIIa, tyklopidyna, prasugrel, tikagrelor, dekstran, sulfinpirazon)¹⁸

W badaniu RE-LY zaobserwowano, że jednoczesne stosowanie innych doustnych lub pozajelitowych leków przeciwzakrzepowych powoduje wzrost częstości występowania dużych krwawień średnio o 2,5 razy. Ponadto jednoczesne stosowanie leków przeciwpłytkowych, kwasu acetylosalicylowego lub klopidogrelu, średnio podwajało ryzyko dużych krwawień.¹⁹

Niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.²⁰

Interakcje z NLPZ i lekami przeciwpłytkowymi

• NLPZ – krótkotrwałe stosowanie NLPZ w leczeniu bólu wraz z dabigatranem eteksylanu nie wykazało zwiększonego ryzyka krwawienia. Natomiast przewlekłe stosowanie NLPZ w badaniu RE-LY zwiększało ryzyko krwawienia o około 50% zarówno dla dabigatranu, jak i warfaryny.²¹
• Klopidogrel – u młodych zdrowych ochotników skojarzone podawanie dabigatranu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia krwi metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem. Parametry farmakokinetyczne dabigatranu i farmakodynamiczne klopidogrelu pozostawały w większości niezmienione. Jednak po dawce nasycającej 300 mg lub 600 mg klopidogrelu, AUCτ,ss oraz Cmₐₓ,ss dabigatranu wzrastały o około 30-40%.²²
• Kwas acetylosalicylowy (ASA) – skojarzone podawanie ASA z dabigatranem eteksylanu w dawce 150 mg dwa razy na dobę zwiększa ryzyko krwawienia od 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg i do 24% przy dawce 325 mg.²³
• Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH) – nie badano szczegółowo skojarzonego stosowania LMWH i dabigatranu eteksylanu. Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samego dabigatranu. Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu po wstępnym leczeniu enoksaparyną, co przypisuje się efektowi przeniesienia leczenia enoksaparyną.²⁴

Interakcje z selektywnymi inhibitorami wychwytu zwrotnego serotoniny lub noradrenaliny

SSRI i SNRI powodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu RE-LY we wszystkich grupach terapeutycznych. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków z dabigatranem.²⁵

Substancje wpływające na pH żołądka

Pantoprazol – jednoczesne podawanie dabigatranu z pantoprazolem powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%. Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem w badaniach klinicznych i nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁶

Ranitydyna – podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranem eteksylanu nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁷

Metabolizm dabigatranu

Dabigatran eteksylanu i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Dlatego nie należy się spodziewać związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi produktami leczniczymi.²⁸

Interakcje dabigatranu z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas terapii dabigatranem eteksylanu wymaga szczególnej ostrożności. Chociaż nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji dabigatranu z alkoholem, należy pamiętać o kilku istotnych mechanizmach potencjalnych interakcji:

• Zwiększone ryzyko krwawienia – alkohol wykazuje właściwości przeciwpłytkowe i może zaburzać hemostazę. Jednoczesne spożycie alkoholu z dabigatranem może teoretycznie zwiększać ryzyko krwawienia na zasadzie efektu addytywnego.
• Wpływ na wątrobę – przewlekłe spożywanie alkoholu może zaburzać funkcję wątroby, co potencjalnie może wpływać na metabolizm i klirens dabigatranu.
• Ryzyko urazu – spożycie alkoholu zwiększa ryzyko upadków i urazów, co u pacjentów leczonych lekami przeciwzakrzepowymi, w tym dabigatranem, może prowadzić do poważnych powikłań krwotocznych.
• Dehydratacja – alkohol działa moczopędnie i może prowadzić do odwodnienia, co potencjalnie może wpływać na stężenia dabigatranu w osoczu i zwiększać ryzyko działań niepożądanych.

Zaleca się, aby pacjenci przyjmujący dabigatran eteksylanu:

1. Unikali nadmiernego spożycia alkoholu
2. Jeśli spożywają alkohol, robili to z umiarem
3. Zostali poinformowani o zwiększonym ryzyku krwawienia przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu i alkoholu
4. Skonsultowali się z lekarzem w przypadku regularnego spożycia alkoholu

Tabela interakcji lekowych