Właściwości farmakodynamiczne produktu leczniczego Telam

Produkt leczniczy Telam należy do grupy farmakoterapeutycznej leków działających na układ renina-angiotensyna, antagonistów receptorów angiotensyny II oraz antagonistów wapnia (kod ATC: C09DB04). Preparat łączy dwie substancje czynne o komplementarnych mechanizmach działania przeciwnadciśnieniowego: telmisartan (antagonista receptora angiotensyny II) oraz amlodypinę (pochodna dihydropirydyny z grupy leków blokujących kanały wapniowe). Skojarzenie tych substancji czynnych zapewnia addytywne działanie hipotensyjne, prowadzące do efektywniejszego obniżenia ciśnienia tętniczego niż przy stosowaniu każdego składnika oddzielnie.¹

Stosowanie Telam raz na dobę powoduje skuteczne i konsekwentne obniżenie ciśnienia tętniczego w całym 24-godzinnym okresie działania leku, co potwierdza jego skuteczność w długotrwałym leczeniu nadciśnienia tętniczego.²

Telmisartan – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Telmisartan jest swoistym antagonistą receptora angiotensyny II (podtyp AT1), aktywnym po podaniu doustnym. Charakteryzuje się wysokim powinowactwem do miejsc wiązania z receptorem AT1, wypierając angiotensynę II z tych miejsc. Wiązanie telmisartanu z receptorem jest długotrwałe, a sam lek nie wykazuje działania agonistycznego. Telmisartan nie wykazuje powinowactwa do innych receptorów, w tym do receptora AT2 oraz innych, mniej poznanych podtypów receptora AT.³

W zakresie efektów biochemicznych, telmisartan zmniejsza stężenie aldosteronu w osoczu, nie hamuje jednak aktywności reninowej osocza ani nie blokuje kanałów jonowych. Istotne jest również, że telmisartan nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kininazy II) – enzymu odpowiedzialnego także za rozkład bradykininy, co pozwala uniknąć działań niepożądanych związanych z bradykininą, jak suchy kaszel.⁴

Po podaniu dawki 80 mg telmisartanu u ludzi dochodzi do prawie całkowitego zahamowania zwiększenia ciśnienia tętniczego wywołanego angiotensyną II. Efekt hamujący utrzymuje się przez 24 godziny i jest wciąż mierzalny po 48 godzinach.⁵

Działanie hipotensyjne telmisartanu rozwija się stopniowo w ciągu 3 godzin od podania pierwszej dawki. Maksymalne obniżenie ciśnienia krwi osiągane jest zwykle po 4-8 tygodniach leczenia i utrzymuje się przez cały okres terapii. Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego wykazały, że działanie hipotensyjne utrzymuje się na stałym poziomie przez 24 godziny od przyjęcia produktu, włączając ostatnie 4 godziny przed przyjęciem następnej dawki.⁶

W badaniach klinicznych, stosunek wartości minimalnego do maksymalnego obniżenia ciśnienia tętniczego w ciągu doby stale wynosił powyżej 80%, zarówno po podaniu dawki 40 mg jak i 80 mg telmisartanu. W przypadku ciśnienia skurczowego wykazano wyraźną zależność czasu powrotu do wartości prawidłowych od dawki leku. Dla ciśnienia rozkurczowego dane są niejednoznaczne.⁷

Skuteczność hipotensyjna telmisartanu jest porównywalna z innymi klasami leków przeciwnadciśnieniowych, co potwierdzono w badaniach porównawczych z amlodypiną, atenololem, enalaprylem, hydrochlorotiazydem i lizynoprylem. Po nagłym przerwaniu leczenia telmisartanem ciśnienie tętnicze wraca stopniowo do wartości sprzed leczenia w ciągu kilku dni, bez obserwowanego efektu odbicia.⁸

Istotnym klinicznie aspektem jest obserwacja, że częstość występowania suchego kaszlu u pacjentów leczonych telmisartanem była znacząco mniejsza niż u pacjentów leczonych inhibitorami konwertazy angiotensyny.⁹

Amlodypina – mechanizm działania i właściwości farmakodynamiczne

Amlodypina jest pochodną dihydropirydyny, która działa jako inhibitor napływu jonów wapnia do komórek (hamuje napływ jonów przez wolny kanał wapniowy). Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego amlodypiny opiera się na bezpośrednim działaniu rozkurczającym na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, co prowadzi do zmniejszenia oporu naczyń obwodowych i obniżenia ciśnienia tętniczego.¹⁰

Dane eksperymentalne wskazują, że amlodypina wiąże się zarówno z miejscami wiązania dla dihydropirydyny, jak i miejscami innymi niż dihydropirydynowe. Amlodypina wykazuje selektywność względem naczyń – silniej oddziałuje na komórki mięśni gładkich naczyń krwionośnych niż na komórki mięśnia sercowego.¹¹

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, dawkowanie amlodypiny raz na dobę zapewnia klinicznie istotne obniżenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej) utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, po podaniu amlodypiny nie obserwuje się gwałtownych spadków ciśnienia.¹²

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym i prawidłową czynnością nerek, dawki terapeutyczne amlodypiny powodują obniżenie oporności naczyń krwionośnych w nerkach, zwiększenie współczynnika filtracji kłębuszkowej oraz skuteczny przepływ osocza przez nerki, bez zmian frakcji filtracyjnej lub białkomoczu.¹³

Nie stwierdzono, by amlodypina powodowała jakiekolwiek niekorzystne efekty metaboliczne ani zmieniała profil lipidowy osocza. Amlodypina może być stosowana u chorych z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.¹⁴

Stosowanie amlodypiny u pacjentów z niewydolnością serca

Badania hemodynamiczne i kontrolowane próby kliniczne oceniające tolerancję wysiłku u pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV według NYHA) wykazały, że amlodypina nie powodowała pogorszenia stanu pacjentów w zakresie tolerancji wysiłku, frakcji wyrzutowej lewej komory i objawów klinicznych.¹⁵

Badanie kontrolowane placebo PRAISE, oceniające pacjentów z niewydolnością serca (klasa III-IV według NYHA) otrzymujących digoksynę, leki moczopędne i inhibitory konwertazy angiotensyny, wykazało, że amlodypina nie powodowała zwiększenia ryzyka zgonu ani połączonego ryzyka zgonu i powikłań związanych z niewydolnością serca.¹⁶

W dalszej obserwacji w długookresowym badaniu PRAISE-2 u pacjentów z niewydolnością serca (NYHA III i IV) bez objawów klinicznych lub cech sugerujących podłoże niedokrwienne choroby, leczonych ustalonymi dawkami inhibitorów ACE, glikozydów naparstnicy i leków moczopędnych, amlodypina nie miała wpływu na śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych ani na śmiertelność ogólną. W tej samej grupie pacjentów, przyjmowanie amlodypiny związane było jednak ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia obrzęku płuc.¹⁷

Skuteczność i bezpieczeństwo preparatu Telam w badaniach klinicznych

Skuteczność hipotensyjna telmisartanu z amlodypiną

W 8-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu czynnikowym kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 1461 pacjentów z nadciśnieniem od łagodnego do ciężkiego (średnie rozkurczowe ciśnienie tętnicze ≥95 i ≤119 mmHg), leczenie każdą kombinacją dawek telmisartanu i amlodypiny powodowało znacząco większe obniżenie ciśnienia rozkurczowego i skurczowego oraz wyższy odsetek kontroli ciśnienia w porównaniu do monoterapii każdym z leków.¹⁸

Badania wykazały zależne od dawki obniżenie ciśnienia tętniczego w zakresie dawek terapeutycznych. Większość działania przeciwnadciśnieniowego osiągano w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia.<sup data-drug="Telam" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Produkt leczniczy z telmisartanem i amlodypiną wykazywał zależne od dawki obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego w zakresie dawek terapeutycznych, wynoszące -21,8/-16,5 mmHg (40 mg + 5 mg), -22,1/-18,2 mmHg (80 mg + 5 mg), -24,7/-20,2 mmHg (40 mg + 10 mg) oraz -26,4/-20,1 mmHg (80 mg + 10 mg). Obniżenie rozkurczowego ciśnienia tętniczego 19

W podgrupie 1050 pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim nadciśnieniem tętniczym (DBP ≥100 mmHg), zadowalającą odpowiedź na monoterapię telmisartanem lub amlodypiną osiągnięto tylko u 32,7-51,8% pacjentów. Obserwowane średnie obniżenie skurczowego/rozkurczowego ciśnienia tętniczego podczas leczenia skojarzonego zawierającego amlodypinę 5 mg (-22,2/-17,2 mmHg przy dawce 40 mg + 5 mg; -22,5/-19,1 mmHg przy dawce 80 mg + 5 mg) było porównywalne lub większe niż po dawce amlodypiny 10 mg (-21,0/-17,6 mmHg), przy jednocześnie znacznie niższym odsetku obrzęków (1,4% przy dawce 40 mg + 5 mg; 0,5% przy dawce 80 mg + 5 mg; 17,6% przy dawce amlodypiny 10 mg).²⁰

Ambulatoryjne pomiary ciśnienia tętniczego (ABPM) przeprowadzone w podgrupie 562 pacjentów potwierdziły wyniki obserwowane w przypadku zmniejszenia skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w ciągu całego 24-godzinnego okresu dawkowania.²¹

Badania dodatkowe preparatu Telam

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie ślepym badaniu z aktywną kontrolą przeprowadzonym u 1097 pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem po amlodypinie 5 mg, porównano skuteczność preparatu telmisartan + amlodypina (40 mg + 5 mg lub 80 mg + 5 mg) z monoterapią amlodypiną (5 mg lub 10 mg). Po 8 tygodniach leczenia, każda z kombinacji była statystycznie znacząco skuteczniejsza w obniżaniu ciśnienia skurczowego i rozkurczowego:

• Telmisartan 40 mg + amlodypina 5 mg: -13,6/-9,4 mmHg
• Telmisartan 80 mg + amlodypina 5 mg: -15,0/-10,6 mmHg
• Amlodypina 5 mg: -6,2/-5,7 mmHg
• Amlodypina 10 mg: -11,1/-8,0 mmHg

Odsetek kontroli rozkurczowego ciśnienia tętniczego był również wyższy w grupach leczenia skojarzonego (56,7% dla 40 mg + 5 mg i 63,8% dla 80 mg + 5 mg) w porównaniu do monoterapii amlodypiną (42% dla 5 mg i 56,7% dla 10 mg). Co istotne, odsetek obrzęków był znacząco niższy w grupach leczenia skojarzonego (4,4%) w porównaniu z amlodypiną 10 mg (24,9%).²²

W podobnym badaniu u 947 pacjentów z niedostatecznie kontrolowanym nadciśnieniem po amlodypinie 10 mg, preparat telmisartan + amlodypina (40 mg + 10 mg lub 80 mg + 10 mg) wykazał statystycznie lepszą skuteczność w obniżaniu ciśnienia tętniczego w porównaniu do kontynuacji monoterapii amlodypiną 10 mg:

• Telmisartan 40 mg + amlodypina 10 mg: -11,1/-9,2 mmHg
• Telmisartan 80 mg + amlodypina 10 mg: -11,3/-9,3 mmHg
• Amlodypina 10 mg: -7,4/-6,5 mmHg

Wyniki te pokazują, że dodanie telmisartanu do leczenia amlodypiną pozwala osiągnąć dodatkowe obniżenie ciśnienia tętniczego u pacjentów, u których monoterapia amlodypiną nie zapewnia wystarczającej kontroli ciśnienia.²³

W długoterminowych, 6-miesięcznych badaniach obserwacyjnych potwierdzono utrzymywanie się działania hipotensyjnego preparatu telmisartan + amlodypina przez cały okres obserwacji. Dodatkowo wykazano, że u niektórych pacjentów z niedostateczną kontrolą ciśnienia po dawce 40 mg + 10 mg, zwiększenie dawki do 80 mg + 10 mg pozwoliło uzyskać dalsze obniżenie ciśnienia tętniczego.²⁴

Profil bezpieczeństwa preparatu Telam

Całkowita częstość występowania działań niepożądanych podczas terapii preparatem telmisartan + amlodypina w badaniach klinicznych była niska, obserwowano je zaledwie u 12,7% leczonych pacjentów. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były obrzęk i zawroty głowy.²⁵

Profil działań niepożądanych był zgodny z oczekiwaniami na podstawie profili bezpieczeństwa poszczególnych składników. Nie obserwowano nowych lub ciężkich działań niepożądanych. Istotne klinicznie jest to, że epizody związane z obrzękiem (obrzęk obwodowy, obrzęk uogólniony oraz obrzęk) występowały rzadziej u pacjentów otrzymujących preparat telmisartan + amlodypina w porównaniu do pacjentów otrzymujących amlodypinę 10 mg.²⁶

W badaniu czynnikowym, odsetek obrzęków dla poszczególnych kombinacji dawek wynosił:

• 1,3% dla telmisartanu 40 mg + amlodypiny 5 mg oraz 80 mg + 5 mg
• 8,8% dla telmisartanu 40 mg + amlodypiny 10 mg oraz 80 mg + 10 mg
• 18,4% dla amlodypiny 10 mg w monoterapii

U pacjentów, u których nie uzyskano kontroli po amlodypinie 5 mg, odsetek obrzęków wynosił 4,4% dla telmisartanu 40 mg + amlodypiny 5 mg i 80 mg + 5 mg, w porównaniu do 24,9% dla amlodypiny 10 mg w monoterapii.²⁷

Efektywność w różnych grupach pacjentów

Działanie przeciwnadciśnieniowe preparatu telmisartan + amlodypina było podobne bez względu na wiek i płeć pacjentów oraz było porównywalne u osób z cukrzycą i bez cukrzycy. Produkt nie był badany u pacjentów bez nadciśnienia tętniczego.²⁸

Należy zauważyć, że telmisartan był badany w dużym badaniu ONTARGET z udziałem 25 620 pacjentów z grupy wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, natomiast amlodypina była badana u pacjentów z przewlekłą, stabilną dusznicą, dusznicą naczynioskurczową oraz chorobą wieńcową udokumentowaną badaniem angiograficznym.²⁹

Bezpieczeństwo połączeń antagonistów receptora angiotensyny II z innymi lekami

Dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne ONTARGET i VA NEPHRON-D badały jednoczesne zastosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II. Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi uszkodzeniami narządów docelowych. Z kolei badanie VA NEPHRON-D dotyczyło pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową.³⁰

Badania te nie wykazały istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, natomiast zaobserwowano zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³¹

W związku z powyższym, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.³²

Badanie ALTITUDE oceniało korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub z chorobą układu sercowo-naczyniowego. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu występowały częściej w grupie otrzymującej aliskiren w odniesieniu do grupy placebo. Również działania niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), odnotowywano częściej w grupie aliskirenu niż placebo.³³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań preparatu telmisartan + amlodypina we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży z nadciśnieniem, co oznacza, że produkt ten nie jest zalecany do stosowania w tej grupie wiekowej.³⁴