Właściwości farmakokinetyczne leku Telam

Lek Telam to preparat złożony zawierający 40 mg telmisartanu i 5 mg amlodypiny w postaci amlodypiny bezylanu. Właściwości farmakokinetyczne tego produktu są wypadkową charakterystyki obu substancji aktywnych, przy czym badania wykazały, że szybkość i stopień wchłaniania preparatu złożonego są równoważne dla biodostępności telmisartanu i amlodypiny podawanych w oddzielnych tabletkach.¹

Wchłanianie

Telmisartan jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, jednak stopień wchłaniania wykazuje pewną zmienność między pacjentami. Średnia biodostępność bezwzględna telmisartanu wynosi około 50%. Przyjmowanie leku z pokarmem wpływa na zmniejszenie parametru AUC_0-∞ (pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu) – redukcja wynosi od około 6% dla dawki 40 mg do 19% dla dawki 160 mg. Warto zauważyć, że przez pierwsze 3 godziny od przyjęcia leku stężenie telmisartanu w osoczu jest podobne, niezależnie od tego czy lek został przyjęty na czczo, czy po posiłku.²

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych charakteryzuje się dobrym wchłanianiem. Maksymalne stężenie substancji w surowicy występuje po 6-12 godzinach od przyjęcia dawki. Biodostępność bezwzględna amlodypiny jest szacowana na poziomie 64-80%. Istotne jest to, że pokarm nie wpływa na biodostępność amlodypiny, co odróżnia ją od telmisartanu.³

Dystrybucja

Telmisartan charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym ponad 99,5%. Wiąże się on szczególnie z albuminami oraz kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji telmisartanu w stanie stacjonarnym (V_dss) jest duża i wynosi około 500 l, co świadczy o dodatkowej dystrybucji tkankowej.^{99,5%), szczególnie z albuminami i kwaśną alfa-1-glikoproteiną. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vdss) wynosi około 500 l.”>4}

Amlodypina wykazuje objętość dystrybucji wynoszącą około 21 l/kg. Badania in vitro potwierdziły, że u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym około 97,5% krążącej amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Ten wysoki stopień wiązania z białkami ma istotne znaczenie kliniczne.⁵

Metabolizm

Telmisartan metabolizowany jest w procesie sprzęgania do pochodnych glukuronidowych związków macierzystych. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, te metabolity nie wykazują aktywności farmakologicznej.⁶

Amlodypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu – około 90% substancji jest przekształcane w wątrobie do nieaktywnych metabolitów. Jest to ważna informacja kliniczna, gdyż wskazuje na potencjalne ryzyko kumulacji leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁷

Eliminacja

Farmakokinetyka eliminacji telmisartanu opisywana jest krzywą wykładniczą, przy czym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi ponad 20 godzin. Charakterystyczne dla telmisartanu jest to, że maksymalne stężenie w osoczu (C_max) oraz w mniejszym stopniu pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się nieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano jednak, aby telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegał klinicznie istotnej kumulacji. Zaobserwowano różnice międzypłciowe w stężeniach osoczowych telmisartanu – były one wyższe u kobiet niż u mężczyzn, jednak nie wpływało to istotnie na skuteczność terapeutyczną leku.^{20 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz w mniejszym stopniu pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększa się nieproporcjonalnie do dawki. Nie wykazano, aby telmisartan stosowany w zalecanych dawkach ulegał kumulacji mającej znaczenie kliniczne. Stężenia w osoczu były większe u kobiet niż u mężczyzn, zjawisko to nie miało istotnego wpływu na skuteczność.”>8}

Telmisartan po podaniu doustnym lub dożylnym jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z kałem. Wydalanie z moczem stanowi mniej niż 1% podanej dawki. Całkowity klirens osoczowy telmisartanu (C_ltot) jest duży i wynosi około 1000 ml/min, co stanowi około 2/3 przepływu wątrobowego krwi (około 1500 ml/min).<sup data-drug="Telam" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Po podaniu doustnym (i dożylnym) telmisartan jest prawie całkowicie wydalany w postaci niezmienionej z kałem. Całkowite wydalanie z moczem wynosi 9

Eliminacja amlodypiny z osocza ma charakter dwufazowy, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi około 30-50 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Stan stacjonarny stężenia amlodypiny w osoczu osiągany jest po 7-8 dniach ciągłego podawania leku. Wydalanie amlodypiny zachodzi głównie poprzez metabolizm wątrobowy i eliminację nerkową – 10% substancji macierzystej oraz 60% metabolitów amlodypiny jest wydalanych z moczem.¹⁰

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka telmisartanu wykazuje nieliniowość – niewielkie zmniejszenie wartości AUC nie powinno powodować zmniejszenia skuteczności terapeutycznej. Nie istnieje liniowa zależność między dawkami a stężeniem w osoczu krwi. Parametry C_max i w mniejszym stopniu AUC zwiększają się nieproporcjonalnie po dawkach większych niż 40 mg.¹¹

Natomiast właściwości farmakokinetyczne amlodypiny mają charakter liniowy, co oznacza, że stężenie leku w osoczu jest proporcjonalne do podanej dawki.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Dzieci i młodzież

Nie są dostępne dane farmakokinetyczne dotyczące stosowania leku Telam w populacji dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat.¹³

Różnice płciowe

Zaobserwowano istotne różnice w stężeniu telmisartanu w osoczu w zależności od płci. U kobiet stężenie maksymalne (C_max) oraz pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) były znacząco wyższe niż u mężczyzn – odpowiednio około 3- i 2-krotnie. Jednak te różnice nie przekładają się na istotne różnice w skuteczności klinicznej leku.¹⁴

Pacjenci w podeszłym wieku

Farmakokinetyka telmisartanu nie wykazuje istotnych różnic między pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku.¹⁵ W przypadku amlodypiny, mimo że maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane równie szybko niezależnie od wieku pacjenta, to u osób w podeszłym wieku obserwuje się tendencję do obniżania się klirensu amlodypiny. Prowadzi to do zwiększenia parametru AUC oraz wydłużenia okresu półtrwania leku, co może wymagać dostosowania dawkowania.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek obserwowano zróżnicowany wpływ na farmakokinetykę telmisartanu:

• U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek stężenie telmisartanu w osoczu było dwukrotnie wyższe
• U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek również obserwowano dwukrotny wzrost stężenia w osoczu
• U pacjentów poddawanych hemodializie stężenie telmisartanu w osoczu było niższe

Telmisartan, z uwagi na wysoki stopień wiązania z białkami osocza (>99,5%), nie może być skutecznie usuwany za pomocą dializy. Okres półtrwania w fazie eliminacji pozostaje niezmieniony u pacjentów z zaburzoną czynnością nerek.¹⁷

Natomiast w przypadku amlodypiny niewydolność nerek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę substancji, co jest korzystne u pacjentów z tym schorzeniem.¹⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Badania farmakokinetyczne telmisartanu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wykazały znaczący wzrost biodostępności bezwzględnej – do poziomu prawie 100%. Okres półtrwania telmisartanu w fazie eliminacji nie ulega zmianie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

W przypadku amlodypiny u pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się obniżenie klirensu, co skutkuje znaczącym wzrostem AUC – o około 40-60%. Ta zmiana farmakokinetyki wymaga szczególnej uwagi przy stosowaniu leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.²⁰