Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Telam 40 mg + 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Telam (40 mg + 5 mg)

Produkt Telam jako preparat złożony zawierający telmisartan (40 mg) oraz amlodypinę (5 mg) został poddany szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu oceny potencjalnej toksyczności wynikającej z połączenia tych dwóch substancji czynnych. Wyniki badań dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Badania toksyczności skojarzonej telmisartanu i amlodypiny

W toku badań przedklinicznych stwierdzono, że profile toksyczności obu składników aktywnych produktu Telam – telmisartanu i amlodypiny – nie nakładają się wzajemnie na siebie, co wskazuje na małe prawdopodobieństwo wystąpienia nasilonej toksyczności w przypadku ich jednoczesnego stosowania. Wniosek ten został potwierdzony w 13-tygodniowym badaniu toksyczności podprzewlekłej przeprowadzonym na szczurach, którym podawano skojarzenie telmisartanu i amlodypiny w trzech różnych dawkach: 3,2/0,8 mg/kg, 10/2,5 mg/kg oraz 40/10 mg/kg.²

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa telmisartanu

W badaniach przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania telmisartanu, ekspozycja odpowiadająca dawkom terapeutycznym prowadziła do wystąpienia kilku istotnych zmian fizjologicznych u zwierząt doświadczalnych z prawidłowym ciśnieniem tętniczym:³

• Zmiany w parametrach hematologicznych – zmniejszenie liczby erytrocytów, stężenia hemoglobiny oraz wartości hematokrytu
• Zaburzenia hemodynamicznej czynności nerek – zwiększenie stężenia azotu mocznikowego i kreatyniny we krwi
• Zmiany elektrolitowe – zwiększenie stężenia potasu w surowicy

U psów badania wykazały poszerzenie z zanikiem kanalików nerkowych. Z kolei zarówno u szczurów, jak i psów odnotowano uszkodzenie błony śluzowej żołądka w postaci nadżerek, owrzodzeń i zmian zapalnych. Te działania niepożądane, wynikające z aktywności farmakologicznej substancji, są znane również z badań innych leków z grup inhibitorów konwertazy angiotensyny oraz antagonistów receptora angiotensyny II. Co istotne, doustne uzupełnienie soli pozwalało zapobiegać tym niekorzystnym efektom.⁴

W badaniach u obu gatunków zwierząt obserwowano również zwiększenie aktywności reninowej osocza oraz przerost/rozrost aparatu przykłębuszkowego nerek. Jednak te zmiany, typowe dla całej grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny i antagonistów receptora angiotensyny II, prawdopodobnie nie mają znaczenia klinicznego.⁵

Badania teratogenności i mutagenności telmisartanu

W badaniach przedklinicznych nie zaobserwowano wyraźnych dowodów na działanie teratogenne telmisartanu. Jednak po podaniu dawek toksycznych tej substancji obserwowano wpływ na rozwój noworodków, który manifestował się mniejszą masą ciała oraz opóźnionym otwieraniem oczu.⁶

Przeprowadzone badania in vitro nie wykazały działania mutagennego ani znaczącego działania klastogennego telmisartanu. Również długoterminowe badania na myszach i szczurach nie dowiodły działania rakotwórczego tej substancji.⁷

Badania wpływu amlodypiny na reprodukcję

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały szkodliwy wpływ amlodypiny na procesy reprodukcyjne przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Zaobserwowano następujące efekty:⁸

• Opóźnienie daty porodu
• Wydłużenie czasu trwania porodu
• Zmniejszona przeżywalność potomstwa

Efekty te obserwowano po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych od maksymalnej dawki zalecanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).⁹

Wpływ amlodypiny na płodność

Przeprowadzono dwa rodzaje badań oceniających wpływ amlodypiny na płodność szczurów:¹⁰

1. Podawanie amlodypiny maleinianu doustnie – w badaniu, w którym samcom szczurów podawano lek przez 64 dni, a samicom przez 14 dni przed parzeniem, w dawkach do 10 mg/kg na dobę (około 8-krotność maksymalnej zalecanej dawki u ludzi), nie zaobserwowano wpływu na płodność.
2. Podawanie amlodypiny bezylanu – w innym badaniu samcom szczurów podawano amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg). W tym przypadku stwierdzono niekorzystne zmiany w postaci: zmniejszenia stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, zmniejszenia gęstości nasienia oraz spadku liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.¹¹

Badania rakotwórczości i mutagenności amlodypiny

Przeprowadzono dwuletnie badania na szczurach i myszach, którym podawano amlodypinę w diecie w stężeniach zapewniających dawki dobowe 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg. Nie stwierdzono oznak działania rakotwórczego leku, nawet przy najwyższej dawce, która była:¹²

• u myszy – zbliżona do dwukrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (10 mg) w przeliczeniu na mg/m²
• u szczurów – dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (10 mg) w przeliczeniu na mg/m²

Największa stosowana w badaniach dawka była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.¹³

Badania mutagenności amlodypiny nie wykazały działań związanych ze stosowaniem produktu leczniczego ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹⁴