Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych produktu Taptiqom

Taptiqom, krople do oczu w postaci roztworu, zawierają dwie substancje czynne: tafluprost (15 mikrogramów/ml) oraz tymolol (5 mg/ml, w postaci tymololu maleinianu). Każdy pojemnik jednodawkowy (0,3 ml) zawiera 4,5 mikrograma tafluprostu i 1,5 mg tymololu, natomiast jedna kropla (około 30 μl) dostarcza około 0,45 mikrograma tafluprostu i 0,15 mg tymololu. Farmakokinetyka obu związków została dokładnie zbadana, zarówno w przypadku monoterapii, jak i terapii skojarzonej.¹

Wchłanianie substancji czynnych

Profil farmakokinetyczny produktu Taptiqom został przeanalizowany u zdrowych ochotników podczas badań z jednorazowym oraz wielokrotnym podaniem przez osiem dni. Farmakokinetykę oceniano w porównaniu do monoterapii 0,0015% roztworem tafluprostu (podawanym raz na dobę) oraz 0,5% roztworem tymololu (podawanym dwa razy na dobę). Monitorowano stężenia zarówno kwasu tafluprostu (aktywnej postaci tafluprostu), jak i tymololu w osoczu krwi.²

Wchłanianie tafluprostu

Stężenie kwasu tafluprostu w osoczu po podaniu Taptiqom osiągało maksimum bardzo szybko, już po 10 minutach od aplikacji, a następnie spadało poniżej granicy wykrywalności (10 pg/ml) przed upływem 30 minut. Akumulacja kwasowej postaci tafluprostu była minimalna. W ósmym dniu badania średnie wartości AUC0-ost wyniosły 3,60±3,70 pg*godz./ml dla Taptiqom, podczas gdy dla monoterapii tafluprostem 4,45±2,57 pg*godz./ml. Podobnie, średnie Cmax wyniosło 18,7±11,9 pg/ml dla Taptiqom i 23,9±11,8 pg/ml dla monoterapii. Dane te wskazują na nieznacznie mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na kwas tafluprostu podczas stosowania produktu Taptiqom w porównaniu do monoterapii.³

Wchłanianie tymololu

Stężenie tymololu w osoczu po podaniu Taptiqom osiągało maksimum po medianie Tmax wynoszącej 15 minut w pierwszym dniu badania oraz 37,5 minuty w ósmym dniu. W ósmym dniu badania średnia wartość AUC0-ost dla tymololu wynosiła 4560±2980 pg*godz./ml dla Taptiqom, podczas gdy dla monoterapii tymololem 5750±2440 pg*godz./ml. Średnie Cmax dla tymololu wyniosło 840±520 pg/ml dla Taptiqom i 1100±550 pg/ml dla monoterapii. Mniejsza ekspozycja ogólnoustrojowa na tymolol podczas stosowania Taptiqom wynika najprawdopodobniej z jednokrotnego podawania produktu w ciągu doby, w przeciwieństwie do dwukrotnego podawania tymololu w monoterapii.⁴

Dystrybucja substancji czynnych

Dystrybucja tafluprostu

W badaniach na małpach nie stwierdzono szczególnej dystrybucji tafluprostu znakowanego radioaktywnie w obrębie struktur oka zawierających melaninę, tj. tęczówki, ciała rzęskowego, naczyniówki oraz nabłonka barwnikowego siatkówki. Obserwacja ta wskazuje na małe powinowactwo tafluprostu do melaniny.⁵

Badania autoradiograficzne całego ciała szczurów wykazały, że najwyższe stężenie radioaktywności po podaniu tafluprostu występuje w rogówce, następnie w powiekach, twardówce i tęczówce. Radioaktywność była również wykrywana w narządzie łzowym, podniebieniu, przełyku, przewodzie pokarmowym, nerkach, wątrobie, pęcherzyku żółciowym oraz pęcherzu moczowym. W badaniach in vitro wykazano, że kwas tafluprostu w znacznym stopniu wiąże się z albuminami ludzkiej surowicy – przy stężeniu 500 ng/ml stopień wiązania wynosi 99%.⁶

Dystrybucja tymololu

W badaniach na królikach, którym podano do obu oczu tymolol znakowany izotopem 3H (0,5% roztwór, 20 μl/oko), zaobserwowano, że maksymalne stężenie radioaktywności w cieczy wodnistej występowało po 30 minutach od podania. Tymolol jest znacznie szybciej eliminowany z cieczy wodnistej niż z tkanek zawierających pigment, tj. tęczówki i ciała rzęskowego.⁷

Metabolizm substancji czynnych

Metabolizm tafluprostu

Głównym szlakiem metabolicznym tafluprostu u ludzi, badanym in vitro, jest hydroliza do farmakologicznie czynnego metabolitu – kwasu tafluprostowego. Ten aktywny metabolit następnie podlega dalszym przemianom poprzez glukuronizację lub beta-oksydację. Produkty beta-oksydacji, takie jak 1,2-dinor oraz 1,2,3,4-tetranor kwasowej postaci tafluprostu, są nieczynne farmakologicznie i mogą ulegać dalszej glukuronizacji lub hydroksylacji.⁸

Warto podkreślić, że enzymy układu cytochromu P450 (CYP) nie uczestniczą w metabolizmie wolnego kwasu tafluprostu. Na podstawie badań przeprowadzonych na tkance rogówki królików z użyciem oczyszczonych enzymów ustalono, że głównym enzymem odpowiedzialnym za hydrolizę estru tafluprostu do jego kwasowej postaci jest esteraza karboksylowa. W procesie hydrolizy może także uczestniczyć butylocholinoesteraza, natomiast acetylocholinoesteraza nie bierze udziału w tym procesie.⁹

Metabolizm tymololu

Tymolol jest metabolizowany głównie w wątrobie przy udziale enzymu CYP2D6, który przekształca go do nieczynnych farmakologicznie metabolitów. Metabolity te są następnie wydalane w większości przez nerki.¹⁰

Eliminacja substancji czynnych

Eliminacja tafluprostu

W badaniach na królikach, którym przez 21 dni podawano do obu oczu 3H-tafluprost (0,005% roztwór do oczu, 5 μl/oko), stwierdzono, że około 87% całkowitej dawki radioaktywnej zostało odzyskane w odchodach. Procent całkowitej dawki wydalanej z moczem wynosił około 27-38%, natomiast z kałem wydalało się około 44-58% dawki. Dane te wskazują, że tafluprost i jego metabolity są eliminowane zarówno drogą nerkową, jak i wątrobowo-jelitową, z przewagą tej drugiej.¹¹

Eliminacja tymololu

Pozorny okres półtrwania tymololu w fazie eliminacji z osocza ludzkiego wynosi około 4 godzin. Po podaniu doustnym tymolol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, a powstałe metabolity są wydalane z moczem wraz z około 20% niezmienionego tymololu.¹²

Charakterystyka farmakokinetyczna porównawcza

Powyższe dane wskazują, że ekspozycja ogólnoustrojowa na obie substancje czynne jest nieznacznie mniejsza podczas stosowania produktu Taptiqom w porównaniu do monoterapii każdą z substancji. W przypadku tymololu różnica wynika najprawdopodobniej z jednokrotnego podawania Taptiqom w ciągu doby, w porównaniu do dwukrotnego podawania tymololu w monoterapii.¹³