Właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego TamisPras DUO

TamisPras DUO to tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu zawierająca połączenie dwóch substancji czynnych: solifenacyny bursztynianu (6 mg, co odpowiada 4,5 mg solifenacyny) oraz tamsulosyny chlorowodorku (0,4 mg, co odpowiada 0,37 mg tamsulosyny). Poniższe informacje przedstawiają szczegółowe parametry farmakokinetyczne po podaniu wielokrotnym tego połączenia, jak również charakterystykę każdej z substancji czynnych osobno.¹

Biodostępność skojarzenia solifenacyny z tamsulosyną

Badanie biodostępności po podaniu wielokrotnym wykazało, że ekspozycja na substancje czynne po zastosowaniu produktu TamisPras DUO jest porównywalna do tej, jaką obserwuje się po jednoczesnym podaniu oddzielnych tabletek solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS w tych samych dawkach.²

Parametry farmakokinetyczne skojarzenia

Wchłanianie

Po podaniu wielokrotnym produktu TamisPras DUO, czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu (tmax) dla solifenacyny wynosi od 4,27 do 4,76 godziny, natomiast dla tamsulosyny od 3,47 do 5,65 godziny. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) solifenacyny waha się od 26,5 ng/mL do 32,0 ng/mL, a tamsulosyny od 6,56 ng/mL do 13,3 ng/mL. Wartości AUC (pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu) dla solifenacyny wynoszą od 528 ng·h/mL do 601 ng·h/mL, a dla tamsulosyny od 97,1 ng·h/mL do 222 ng·h/mL. Całkowita biodostępność solifenacyny wynosi około 90%, natomiast w przypadku tamsulosyny wchłanianiu ulega 70%-79% podanej dawki.³

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Przeprowadzono badanie oceniające wpływ posiłków na farmakokinetykę produktu TamisPras DUO podawanego w pojedynczej dawce w różnych warunkach: na czczo, po niskotłuszczowym i niskokalorycznym śniadaniu oraz po wysokotłuszczowym i wysokokalorycznym śniadaniu. Wyniki wykazały, że:⁴

• Wysokotłuszczowe, wysokokaloryczne śniadanie powodowało zwiększenie Cmax tamsulosyny o 54% oraz AUC o 34% w porównaniu do podania na czczo⁵
• Niskotłuszczowe, niskokaloryczne śniadanie nie wpływało na farmakokinetykę tamsulosyny⁶
• Parametry farmakokinetyczne solifenacyny nie ulegały zmianie ani po niskotłuszczowym, niskokalorycznym, ani po wysokotłuszczowym, wysokokalorycznym śniadaniu⁷

Interakcja farmakokinetyczna między składnikami

Jednoczesne podawanie solifenacyny i tamsulosyny w postaci OCAS powodowało 1,19-krotny wzrost stężenia Cmax i 1,24-krotny wzrost wartości AUC tamsulosyny w porównaniu do wartości po podaniu samej tamsulosyny w postaci OCAS. Nie stwierdzono natomiast, aby tamsulosyna wpływała na farmakokinetykę solifenacyny.⁸

Eliminacja

Po pojedynczym podaniu produktu TamisPras DUO, okres półtrwania (t1/2) solifenacyny wynosi od 49,5 do 53,0 godzin, natomiast tamsulosyny od 12,8 do 14,0 godzin.⁹

Interakcje z inhibitorami CYP

Podanie wielokrotne werapamilu (inhibitora CYP3A4) w dawce 240 mg raz na dobę jednocześnie z produktem TamisPras DUO powodowało:¹⁰

• Wzrost Cmax solifenacyny o 60% i AUC o 63%
• Wzrost Cmax tamsulosyny o 115% i AUC o 122%

Nie uważa się jednak, aby te zmiany wartości Cmax i AUC miały znaczenie kliniczne.¹¹

Zmienność populacyjna

Analiza farmakokinetyki w populacji, na podstawie danych z badań klinicznych fazy III wykazała, że farmakokinetyka tamsulosyny podlega zmienności osobniczej i zależy od:¹²

• Wieku – im starszy wiek, tym większa wartość AUC
• Wzrostu – im wyższy wzrost, tym mniejsza wartość AUC
• Stężenia α1-kwaśnej glikoproteiny w osoczu – im większe stężenie, tym większa wartość AUC

Te same czynniki w podobny sposób wpływały na farmakokinetykę solifenacyny. Ponadto, zwiększenie stężenia gammaglutamylotranspeptydazy wiązało się z większymi wartościami AUC. Nie uważa się jednak, aby zmiany wartości AUC miały znaczenie kliniczne.¹³

Farmakokinetyka solifenacyny bursztynianu

Wchłanianie

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) solifenacyny w postaci tabletek jest niezależny od dawki i wynosi od 3 do 8 godzin po podaniu wielokrotnym. Wartości Cmax i AUC wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie od 5 do 40 mg. Całkowita biodostępność solifenacyny wynosi około 90%.¹⁴

Dystrybucja

Pozorna objętość dystrybucji solifenacyny po podaniu dożylnym wynosi około 600 L. Około 98% solifenacyny wiąże się z białkami osocza, głównie z α1-kwaśną glikoproteiną.¹⁵

Metabolizm

Solifenacyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Metabolizm zachodzi przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromu CYP3A4. Istnieją jednak również alternatywne szlaki metaboliczne, które mogą przyczyniać się do metabolizmu solifenacyny. Klirens ogólnoustrojowy solifenacyny wynosi około 9,5 L/h.¹⁶

Po podaniu doustnym, poza solifenacyną, zidentyfikowano w osoczu:¹⁷

• Jeden farmakologicznie aktywny metabolit (4R-hydroksy solifenacyna)
• Trzy nieaktywne metabolity:
  • N-glukuronid
  • N-tlenek
  • 4R-hydroksy-N-tlenek solifenacyny

Eliminacja

Po podaniu pojedynczym 10 mg solifenacyny znakowanej węglem radioaktywnym ¹⁴C, w ciągu 26 dni wykryto w moczu około 70% substancji radioaktywnej, a w kale 23%. W moczu wykryto:¹⁸

• Około 11% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej
• Około 18% jako N-tlenek solifenacyny
• 9% w postaci 4R-hydroksy-N-tlenku solifenacyny
• 8% jako 4R-hydroksy solifenacynę (czynny metabolit)

Farmakokinetyka tamsulosyny chlorowodorku

Wchłanianie

Po podaniu wielokrotnym tamsulosyny w postaci OCAS, w dawce 0,4 mg/dobę, czas tmax wynosił od 4 do 6 godzin. Wartości Cmax i AUC wzrastały proporcjonalnie do dawki, w zakresie od 0,4 do 1,2 mg. Całkowitą biodostępność oszacowano na około 57%.¹⁹

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tamsulosyny po podaniu dożylnym wynosi około 16 L. Około 99% tamsulosyny wiąże się z białkami osocza, głównie z α1-kwaśną glikoproteiną.²⁰

Metabolizm

Tamsulosyna w niewielkim stopniu podlega efektowi pierwszego przejścia i jest wolno metabolizowana. Metabolizm zachodzi przede wszystkim w wątrobie, głównie z udziałem cytochromów CYP3A4 i CYP2D6. Klirens ogólnoustrojowy tamsulosyny wynosi około 2,9 L/h. Większa ilość tamsulosyny występuje w osoczu w postaci niezmienionej. Żaden z metabolitów nie wykazuje aktywności większej niż substancja macierzysta.²¹

Eliminacja

Po podaniu pojedynczym 0,2 mg tamsulosyny znakowanej węglem radioaktywnym ¹⁴C, po 7 dniach w moczu wydala się około 76% substancji radioaktywnej, a z kałem 21%. W moczu wykryto:²²

• Około 9% substancji radioaktywnej w postaci niezmienionej tamsulosyny
• Około 16% jako siarczan tamsulosyny odeetylowanej
• 8% w postaci o-etoksyfenoksy kwasu octowego

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach farmakologii klinicznej i biofarmaceutycznych, wiek uczestników wahał się od 19 do 79 lat. Po podaniu TamisPras DUO, największe średnie wartości ekspozycji stwierdzono u uczestników w starszym wieku, chociaż niemal całkowicie pokrywały się one z poszczególnymi wartościami obserwowanymi u młodszych uczestników. Analiza farmakokinetyki w populacji w oparciu o dane z badań klinicznych fazy II i III potwierdziła tę obserwację. TamisPras DUO można stosować u pacjentów w podeszłym wieku.²³

Zaburzenia czynności nerek

TamisPras DUO można stosować u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, należy jednak zachować ostrożność w przypadku pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.²⁴

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki TamisPras DUO u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Poniższe informacje przedstawiono w oparciu o dostępne dane dotyczące stosowania poszczególnych substancji czynnych w zaburzeniach czynności nerek.²⁵

Solifenacyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Wartości AUC i Cmax solifenacyny u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek nie różniły się znacząco od wartości obserwowanych u zdrowych ochotników. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 mL/min), ekspozycja na solifenacynę była znacząco większa niż w grupie kontrolnej, co spowodowało:²⁶

• Zwiększenie stężenia Cmax o około 30%
• Zwiększenie wartości AUC o ponad 100%
• Wydłużenie czasu t1/2 o ponad 60%

Obserwowano statystycznie istotną zależność pomiędzy klirensem kreatyniny a klirensem solifenacyny. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów poddanych hemodializie.²⁷

Tamsulosyna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono porównanie parametrów farmakokinetycznych tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30 ≤ klirens kreatyniny < 70 mL/min/1,73 m² p.c.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny 90 mL/min/1,73 m² p.c.). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie.<sup data-drug="TamisPras DUO" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównano parametry farmakokinetyczne tamsulosyny u 6 pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi (30 ≤ klirens kreatyniny < 70 mL/min/1,73 m2 p.c.) oraz z ciężkimi (klirens kreatyniny 90 mL/min/1,73 m2 p.c.). Zaobserwowano zmiany całkowitego stężenia tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku, podobnie jak jej faktyczny klirens, w zasadzie nie uległy zmianie.”>28

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 10 mL/min/1,73 m² p.c.).<sup data-drug="TamisPras DUO" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 29

Zaburzenia czynności wątroby

TamisPras DUO może być stosowany u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby, natomiast jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³⁰

Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki TamisPras DUO u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Poniższe informacje przedstawiono w oparciu o dostępne dane dotyczące zaburzeń czynności wątroby dla poszczególnych substancji czynnych.³¹

Solifenacyna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) stężenie Cmax nie ulegało zmianie, wartość AUC zwiększyła się o 60%, a czas t1/2 wydłużył się dwukrotnie. Nie przeprowadzono badań farmakokinetyki solifenacyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³²

Tamsulosyna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Przeprowadzono porównanie parametrów farmakokinetycznych tamsulosyny u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów w skali Child-Pugh) i u 8 zdrowych ochotników. Zmianie uległo całkowite stężenie tamsulosyny w osoczu, będące skutkiem zmiany powinowactwa do α1-kwaśnej glikoproteiny, natomiast stężenie niezwiązanej (czynnej) frakcji tamsulosyny chlorowodorku nie zmieniło się znacząco, a jedynie nieznacznie zmienił się (32%) faktyczny klirens niezwiązanej tamsulosyny. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.³³