Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji leku Tadilecto przeprowadzono przy zastosowaniu dawek 10 mg i/lub 20 mg tadalafilu. Należy zauważyć, że w niektórych badaniach stosowano wyłącznie dawkę 10 mg, więc nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji przy stosowaniu wyższych dawek tadalafilu.¹

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450

Tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Selektywny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (w dawce 200 mg na dobę) zwiększał ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a wartość Cmax o 15% w porównaniu z wartościami obserwowanymi po podaniu samego tadalafilu. Ketokonazol w wyższej dawce (400 mg na dobę) powodował czterokrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg) oraz wzrost Cmax o 22%.²

Rytonawir, inhibitor proteazy (stosowany w dawce 200 mg dwa razy na dobę), będący inhibitorem CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, powodował dwukrotne zwiększenie ekspozycji (AUC) na tadalafil (20 mg), nie wpływając na wartość Cmax. Pomimo braku szczegółowych badań dla poszczególnych interakcji, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z innymi inhibitorami proteazy (np. sakwinawirem) oraz innymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol czy sok grejpfrutowy), ponieważ mogą one zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu. W konsekwencji może to prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.³

Nośniki

Rola nośników (np. p-glikoproteiny) w dystrybucji tadalafilu nie została w pełni poznana. Z tego powodu istnieje możliwość wystąpienia interakcji z innymi produktami leczniczymi w wyniku hamowania funkcji nośników.⁴

Induktory cytochromu P450

Ryfampicyna, induktor CYP3A4, powoduje zmniejszenie AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC tadalafilu podanego osobno w dawce 10 mg. Można przypuszczać, że takie zmniejszenie ekspozycji spowoduje istotne obniżenie skuteczności tadalafilu, choć dokładny stopień redukcji skuteczności nie został jeszcze określony. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina czy karbamazepina, również mogą powodować zmniejszenie stężenia tadalafilu w osoczu krwi.⁵

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany

W badaniach klinicznych wykazano, że tadalafil (w dawkach 5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila przeciwnadciśnieniowe działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest bezwzględnie przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Wyniki badań klinicznych, w których 150 osób przyjmowało tadalafil w dawce 20 mg przez 7 dni i nitroglicerynę w dawce 0,4 mg podjęzykowo w różnych punktach czasowych, wykazały, że interakcje te utrzymywały się przez ponad 24 godziny i nie były wykrywalne po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu.⁶

W sytuacjach zagrażających życiu, gdy ze względów medycznych konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie 48 godzin od przyjęcia tadalafilu w jakiejkolwiek dawce (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy podawać pod ścisłym nadzorem lekarskim, z jednoczesnym monitorowaniem czynności układu krążenia.⁷

Produkty lecznicze przeciwnadciśnieniowe (w tym produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe)

Jednoczesne stosowanie doksazosyny (w dawce 4 mg i 8 mg na dobę) oraz tadalafilu (w dawce 5 mg na dobę lub 20 mg podanej jednorazowo) istotnie nasila działanie przeciwnadciśnieniowe tego produktu leczniczego blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i mogą mu towarzyszyć objawy, w tym omdlenia. Z tego powodu nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.⁸

W badaniach interakcji z udziałem ograniczonej liczby zdrowych ochotników nie zaobserwowano podobnych działań po zastosowaniu alfuzosyny lub tamsulozyny. Niemniej jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek produkty lecznicze blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. W takich przypadkach leczenie należy rozpocząć od najmniejszej dawki i stopniowo ją dostosowywać.⁹

W badaniach farmakologicznych oceniano możliwość nasilania hipotensyjnego działania produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych przez tadalafil. Badano główne grupy leków przeciwnadciśnieniowych, w tym produkty lecznicze blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory konwertazy angiotensyny – ACE (enalapryl), produkty lecznicze blokujące receptory β-adrenergiczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendroflumetiazyd) i produkty lecznicze blokujące receptory angiotensyny II (stosowane w różnych dawkach, w monoterapii oraz w terapii skojarzonej z tiazydami, produktami leczniczymi blokującymi kanały wapniowe, produktami leczniczymi blokującymi receptory β-adrenergiczne i/lub produktami leczniczymi blokującymi receptory α-adrenergiczne).¹⁰

Tadalafil (w dawce 10 mg, z wyjątkiem badań z zastosowaniem produktów leczniczych blokujących receptory angiotensyny II i amlodypiny, w których podawano dawkę 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z wymienionymi grupami leków. W innym badaniu klinicznym oceniano skojarzone stosowanie tadalafilu (20 mg) z 4 grupami produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych. U pacjentów przyjmujących kilka produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych, zmiany ciśnienia tętniczego stwierdzone podczas wizyt kontrolnych wydawały się zależeć od stopnia kontroli ciśnienia. U osób, u których ciśnienie było dobrze kontrolowane, zmniejszenie ciśnienia było minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym ciśnieniem obniżenie ciśnienia było większe, chociaż u większości z nich nie występowały objawy niedociśnienia.¹¹

U pacjentów otrzymujących jednocześnie produkty lecznicze przeciwnadciśnieniowe, tadalafil w dawce 20 mg może spowodować obniżenie ciśnienia krwi, które zazwyczaj (z wyjątkiem produktów leczniczych blokujących receptory α-adrenergiczne) jest niewielkie i prawdopodobnie nie ma znaczenia klinicznego. Analiza wyników badania klinicznego fazy 3 nie wykazała różnic w zdarzeniach niepożądanych występujących u pacjentów przyjmujących tadalafil z produktami leczniczymi przeciwnadciśnieniowymi lub bez nich. Należy jednak poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia obniżenia ciśnienia tętniczego w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych przeciwnadciśnieniowych.¹²

Riocyguat

Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie tętnicze w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów PDE5 i riocyguatu. W badaniach klinicznych wykazano, że riocyguat nasilał działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów PDE5. W badanej populacji nie wykazano korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane.¹³

Inhibitory 5-alfa-reduktazy

W badaniu klinicznym porównującym skojarzone stosowanie tadalafilu w dawce 5 mg z finasterydem w dawce 5 mg oraz placebo z finasterydem w dawce 5 mg w łagodzeniu objawów łagodnego rozrostu gruczołu krokowego, nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych. Jednakże, ze względu na brak formalnego badania interakcji lekowych oceniającego wpływ tadalafilu i inhibitorów 5-alfa-reduktazy, należy zachować ostrożność w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków.¹⁴

Substraty CYP1A2 (np. teofilina)

W farmakologicznym badaniu klinicznym, w którym podawano tadalafil w dawce 10 mg jednocześnie z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy), nie wykazano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym obserwowanym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca. Pomimo że działanie to było niewielkie i nie miało znaczenia klinicznego w tym badaniu, należy o nim pamiętać w przypadku równoczesnego stosowania tych produktów leczniczych.¹⁵

Etynyloestradiol i terbutalina

Wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu podanego doustnie. Podobnego zwiększenia biodostępności można się spodziewać po doustnym podaniu terbutaliny, choć kliniczne znaczenie tych obserwacji nie jest jeszcze w pełni wyjaśnione.¹⁶

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom CYP450

Nie należy oczekiwać, by tadalafil mógł w klinicznie znaczący sposób zmniejszać lub zwiększać klirens produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie powoduje hamowania ani indukcji aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19.¹⁷

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna)

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) S-warfaryny i R-warfaryny (substraty CYP2C9). Ponadto tadalafil nie wpływa na spowodowane przez warfarynę zmiany czasu protrombinowego.¹⁸

Kwas acetylosalicylowy

Tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy wydłużenia czasu krwawienia.¹⁹

Produkty lecznicze przeciwcukrzycowe

Nie przeprowadzono szczegółowych badań interakcji tadalafilu z produktami leczniczymi przeciwcukrzycowymi.²⁰

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie we krwi 0,08%). Dodatkowo, nie zaobserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jednoczesnym podaniu z alkoholem. Spożycie alkoholu zostało zaplanowane w sposób zapewniający jego maksymalne wchłanianie (spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez kolejne 2 godziny).²¹

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał spadku średniego ciśnienia tętniczego spowodowanego podaniem alkoholu (0,7 g/kg masy ciała, co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódki] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała oraz objawy niedociśnienia ortostatycznego. Przy podawaniu tadalafilu z mniejszymi dawkami alkoholu (0,6 g/kg masy ciała) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy występowały z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu.²²

Warto zauważyć, że tadalafil (10 mg) nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze.²³