Właściwości farmakodynamiczne
Tadilecto 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku

Tadalafil, substancja czynna leku Tadilecto, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w zaburzeniach erekcji. Został sklasyfikowany według kodu ATC jako G04BE08. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakodynamicznych tadalafilu, ze szczególnym uwzględnieniem mechanizmu działania, selektywności względem enzymów oraz danych z badań klinicznych potwierdzających jego skuteczność i bezpieczeństwo.¹

Mechanizm działania

Tadalafil jest selektywnym, odwracalnym inhibitorem specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5, znanej jako PDE5. Podczas stymulacji seksualnej dochodzi do miejscowego uwolnienia tlenku azotu, a zahamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych prącia. Proces ten skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek członka, co ostatecznie doprowadza do erekcji. Należy podkreślić, że tadalafil nie wykazuje działania w przypadku braku stymulacji seksualnej.²

Selektywność enzymatyczna

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5, który występuje w mięśniach gładkich ciał jamistych, naczyniach krwionośnych, tkankach trzewnych, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku. W porównaniu z innymi fosfodiesterazami, tadalafil charakteryzuje się znacznie silniejszym działaniem na PDE5, co potwierdzają następujące dane:³

• Działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy PDE1, PDE2 i PDE4, które występują w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE3 (enzym obecny w sercu i naczyniach krwionośnych), co ma istotne znaczenie kliniczne ze względu na wpływ PDE3 na kurczliwość mięśnia sercowego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest bardzo istotna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość serca.”>5}
• Działa około 700 razy silniej na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce oka, odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁶
• W stosunku do enzymów od PDE7 do PDE10, tadalafil wykazuje ponad 10 000-krotnie silniejsze działanie na PDE5^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kliniczna tadalafilu została potwierdzona w licznych badaniach, obejmujących różne populacje pacjentów z zaburzeniami erekcji. Poniżej przedstawiono najistotniejsze dane z tych badań:

Czas działania

W trzech badaniach klinicznych z udziałem 1054 pacjentów niehospitalizowanych oceniano czas działania tadalafilu stosowanego doraźnie. Wykazano, że lek w sposób istotny statystycznie poprawia erekcję i zdolność do odbycia udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia. Co istotne, korzystny efekt terapeutyczny pojawia się już po 16 minutach od przyjęcia leku.⁸

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach u zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w porównaniu z placebo w zakresie wpływu na ciśnienie tętnicze krwi oraz częstość akcji serca:

• W pozycji leżącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wynosiło odpowiednio 1,6/0,8 mm Hg⁹
• W pozycji stojącej: średnie maksymalne zmniejszenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego wynosiło odpowiednio 0,2/4,6 mm Hg¹⁰

Wpływ na wzrok

W specjalistycznych badaniach oceniających wpływ tadalafilu na widzenie nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieskiego i zielonego) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do enzymu PDE6 w porównaniu z PDE5. Doniesienia o zmianach widzenia barw we wszystkich badaniach klinicznych były rzadkie (poniżej 0,1% przypadków).<sup data-drug="Tadilecto" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W badaniach oceniających wpływ tadalafilu na wzrok, nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) korzystając ze 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella. Wyniki te potwierdzają niskie powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (11

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono trzy specjalistyczne badania oceniające potencjalny wpływ tadalafilu na spermatogenezę u mężczyzn:

• Jedno 6-miesięczne badanie z dawką 10 mg stosowaną codziennie¹²
• Jedno 6-miesięczne badanie z dawką 20 mg stosowaną codziennie¹³
• Jedno 9-miesięczne badanie z dawką 20 mg stosowaną codziennie¹⁴

W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie ilości i stężenia plemników związane ze stosowaniem tadalafilu, jednak uznano za mało prawdopodobne, aby miało to znaczenie kliniczne. Poza tymi zmianami nie zaobserwowano wpływu na inne parametry, takie jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego.¹⁵

Skuteczność w różnych populacjach pacjentów

Tadalafil badano w szerokim zakresie dawek od 2 do 100 mg w 16 różnych badaniach klinicznych z udziałem 3250 pacjentów. Badana populacja była zróżnicowana pod względem:

• Nasilenia zaburzeń erekcji (łagodne, umiarkowane, ciężkie)
• Etiologii zaburzeń
• Wieku pacjentów (21-86 lat)
• Pochodzenia etnicznego¹⁶

Większość uczestników badań zgłaszała zaburzenia erekcji trwające co najmniej jeden rok. W podstawowych badaniach oceniających skuteczność w ogólnych populacjach, 81% pacjentów przyjmujących tadalafil zgłosiło poprawę erekcji, w porównaniu z 35% w grupie placebo.¹⁷

Skuteczność tadalafilu była widoczna niezależnie od nasilenia zaburzeń erekcji:

W podstawowych badaniach skuteczności, 75% stosunków płciowych w grupie pacjentów stosujących tadalafil było udanych, w porównaniu z 32% w grupie placebo.¹⁸

Skuteczność u pacjentów z uszkodzeniem rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji spowodowanymi uszkodzeniami rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 placebo), tadalafil istotnie poprawiał funkcję erekcyjną. Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta przy stosowaniu tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka dostosowywana według potrzeb pacjenta) wynosił 48%, w porównaniu z 17% w przypadku placebo.¹⁹

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono pojedyncze badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), w którym nie wykazano skuteczności terapeutycznej tadalafilu. Badanie miało następującą charakterystykę:

• Randomizowane, kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby w 3 grupach równoległych
• Uczestniczyło 331 chłopców w wieku 7-14 lat z DMD otrzymujących równocześnie kortykosteroidy
• 48-tygodniowy okres podwójnie ślepej próby
• Pacjenci byli losowo przydzielani do grup otrzymujących tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc., tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. lub placebo²⁰

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD), który służył do oceny spowolnienia utraty zdolności motorycznej. Wyniki badania wykazały, że:

• Średnia zmiana 6MWD w 48. tygodniu w grupie placebo wynosiła -51,0 metrów
• Średnia zmiana 6MWD w 48. tygodniu w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. wynosiła -64,7 m (p = 0,307 w porównaniu z placebo)
• Średnia zmiana 6MWD w 48. tygodniu w grupie otrzymującej tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. wynosiła -59,1 m (p = 0,538 w porównaniu z placebo)²¹

Nie znaleziono również dowodów na skuteczność w żadnej z analiz wtórnych przeprowadzonych w tym badaniu. Całościowe wyniki oceny bezpieczeństwa stosowania były zasadniczo zgodne z profilem bezpieczeństwa stosowania tadalafilu oraz działań niepożądanych przewidywanych u dzieci i młodzieży z DMD otrzymujących kortykosteroidy.²²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu referencyjnego zawierającego tadalafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.²³