Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Badania interakcji tadalafilu zostały przeprowadzone głównie z zastosowaniem dawek 10 mg i/lub 20 mg. Należy zauważyć, że w przypadku stosowania większych dawek tadalafilu niż 10 mg (w badaniach, gdzie użyto tylko 10 mg) nie można wykluczyć występowania klinicznie istotnych interakcji ¹.

Wpływ innych substancji na tadalafil

Inhibitory cytochromu P450 – tadalafil jest metabolizowany głównie przez izoenzym CYP3A4. Ketokonazol, selektywny inhibitor CYP3A4, w dawce 200 mg/dobę zwiększa ekspozycję (AUC) na tadalafil (10 mg) dwukrotnie, a Cmax o 15%. Przy dawce 400 mg/dobę ketokonazol zwiększa ekspozycję na tadalafil (20 mg) czterokrotnie, a Cmax o 22%. Rytonawir (inhibitor proteazy, 200 mg dwa razy na dobę), hamujący CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 i CYP2D6, podwaja ekspozycję na tadalafil (20 mg) bez wpływu na Cmax. Inne inhibitory proteazy (np. sakwinawir) oraz inhibitory CYP3A4 (erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, sok grejpfrutowy) należy stosować ostrożnie w skojarzeniu z tadalafilem, ponieważ mogą zwiększać stężenie tadalafilu w osoczu, potencjalnie nasilając działania niepożądane ².

Nośniki – znaczenie nośników (np. glikoproteiny P) w dystrybucji tadalafilu nie jest w pełni poznane. Istnieje jednak możliwość wystąpienia interakcji z lekami na skutek hamowania tych nośników ³.

Induktory cytochromu P450 – ryfampicyna, induktor CYP3A4, zmniejsza AUC tadalafilu o 88% w porównaniu z wartością AUC po podaniu samego tadalafilu (10 mg). Takie zmniejszenie ekspozycji może prowadzić do obniżenia skuteczności tadalafilu, chociaż dokładny stopień tego obniżenia nie jest znany. Inne induktory CYP3A4, takie jak fenobarbital, fenytoina i karbamazepina, mogą również obniżać stężenie tadalafilu w osoczu ⁴.

Wpływ tadalafilu na inne produkty lecznicze

Azotany – badania kliniczne wykazały, że tadalafil (5 mg, 10 mg i 20 mg) nasila hipotensyjne działanie azotanów. Z tego powodu stosowanie tadalafilu jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących organiczne azotany w jakiejkolwiek postaci. Interakcja ta utrzymuje się ponad 24 godziny i nie jest wykrywalna po 48 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki tadalafilu. W sytuacjach zagrażających życiu, gdy konieczne jest zastosowanie azotanów, można je podać dopiero po upływie co najmniej 48 godzin od ostatniej dawki tadalafilu (2,5-20 mg). W takich przypadkach azotany należy stosować pod ścisłym nadzorem lekarskim z monitorowaniem parametrów hemodynamicznych ⁵.

Leki przeciwnadciśnieniowe (w tym leki blokujące kanały wapniowe):

• Doksazosyna – jednoczesne stosowanie doksazosyny (4 mg i 8 mg na dobę) i tadalafilu (5 mg na dobę lub 20 mg jednorazowo) istotnie nasila działanie hipotensyjne leku blokującego receptory α-adrenergiczne. Efekt ten utrzymuje się co najmniej 12 godzin i może prowadzić do omdleń. Dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków ⁶.
• Inne leki blokujące receptory α-adrenergiczne – w przypadku alfuzosyny lub tamsulozyny nie zaobserwowano istotnych interakcji w badaniach z ograniczoną liczbą zdrowych ochotników. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu tadalafilu u pacjentów przyjmujących jakiekolwiek leki blokujące receptory α-adrenergiczne, szczególnie u osób w podeszłym wieku. Zaleca się rozpoczęcie leczenia od najmniejszej dawki i jej stopniowe dostosowywanie ⁷.
• Inne leki przeciwnadciśnieniowe – tadalafil w dawce 10 mg (z wyjątkiem badań z lekami blokującymi receptory angiotensyny II i amlodypiną, gdzie stosowano 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnych interakcji z badanymi grupami leków przeciwnadciśnieniowych, takimi jak leki blokujące kanały wapniowe (amlodypina), inhibitory ACE (enalapril), leki β-adrenolityczne (metoprolol), tiazydowe leki moczopędne (bendroflumetiazyd) i leki blokujące receptory angiotensyny II ⁸.

U pacjentów, u których ciśnienie krwi jest dobrze kontrolowane, tadalafil 20 mg powoduje minimalne i podobne do obserwowanego u zdrowych osób obniżenie ciśnienia. Natomiast u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem obniżenie ciśnienia może być większe, chociaż u większości z nich nie towarzyszą temu objawy hipotensji. Tadalafil w dawce 20 mg może powodować obniżenie ciśnienia u pacjentów stosujących leki przeciwnadciśnieniowe, które jest zazwyczaj niewielkie (z wyjątkiem leków blokujących receptory α-adrenergiczne) i prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego ⁹.

Riocyguat – jednoczesne stosowanie riocyguatu i inhibitorów PDE5, w tym tadalafilu, jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi podczas jednoczesnego stosowania tych leków. W badaniach klinicznych potwierdzono nasilenie działania hipotensyjnego inhibitorów PDE5 przez riocyguat, bez wykazania korzystnego działania klinicznego takiego połączenia ¹⁰.

Inhibitory 5-alfa-reduktazy – w badaniu porównującym tadalafil 5 mg z finasterydem 5 mg w leczeniu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych. Należy jednak zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania tadalafilu z inhibitorami 5-alfa-reduktazy, ponieważ nie przeprowadzono formalnego badania interakcji lekowych ¹¹.

Substraty CYP1A2 (np. teofilina) – podczas stosowania tadalafilu 10 mg z teofiliną (nieselektywnym inhibitorem fosfodiesterazy) nie zaobserwowano interakcji farmakokinetycznej. Jedynym działaniem farmakodynamicznym było niewielkie (3,5 uderzeń/minutę) zwiększenie częstości akcji serca, które mimo małego znaczenia klinicznego, należy wziąć pod uwagę przy równoczesnym stosowaniu tych leków ¹².

Etynyloestradiol i terbutalina – wykazano, że tadalafil zwiększa dostępność biologiczną etynyloestradiolu stosowanego doustnie. Podobnego zwiększenia dostępności biologicznej można oczekiwać przy doustnym stosowaniu terbutaliny, chociaż kliniczne konsekwencje tego efektu nie są jeszcze określone ¹³.

Substraty CYP2C9 (np. R-warfaryna) – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie wykazywał klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję (AUC) na S-warfarynę i R-warfarynę (substraty CYP2C9) i nie wpływał na zmiany czasu protrombinowego wywołane przez warfarynę ¹⁴.

Kwas acetylosalicylowy – tadalafil (10 mg i 20 mg) nie zwiększa wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego przez kwas acetylosalicylowy ¹⁵.

Produkty lecznicze metabolizowane przez cytochrom P450 – nie należy oczekiwać, by tadalafil powodował klinicznie istotne zmiany klirensu produktów leczniczych metabolizowanych przez izoenzymy CYP450. Badania potwierdziły, że tadalafil nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2C9 i CYP2C19 ¹⁶.

Przeciwcukrzycowe produkty lecznicze – nie przeprowadzono szczegółowych badań dotyczących interakcji z przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi ¹⁷.

Interakcje tadalafilu z alkoholem

Jednoczesne stosowanie tadalafilu (10 mg lub 20 mg) nie wpływa na stężenie alkoholu we krwi (średnie maksymalne stężenie 0,08%). Również nie obserwowano zmian w stężeniu tadalafilu w ciągu 3 godzin po jego podaniu jednocześnie z alkoholem. Alkohol w badaniach podawano w sposób maksymalizujący szybkość wchłaniania – spożycie na czczo i nieprzyjmowanie pokarmu przez kolejne 2 godziny ¹⁸.

Tadalafil w dawce 20 mg nie nasilał średniego spadku ciśnienia krwi spowodowanego przez alkohol (0,7 g/kg mc., co odpowiada około 180 ml 40% alkoholu [wódka] dla mężczyzny o masie ciała 80 kg). Jednakże u niektórych osób obserwowano zawroty głowy przy zmianie pozycji ciała i niedociśnienie ortostatyczne. Przy mniejszych dawkach alkoholu (0,6 g/kg mc.) nie występowało niedociśnienie, a zawroty głowy pojawiały się z podobną częstością jak po spożyciu samego alkoholu ¹⁹.

Tadalafil w dawce 10 mg nie nasilał wpływu alkoholu na funkcje poznawcze ²⁰.

Tabela interakcji lekowych z tadalafilem