Właściwości farmakodynamiczne
Tadamen MED 2,5 mg

Mechanizm działania tadalafilu

Tadalafil zaliczany jest do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych, stosowanych w zaburzeniach erekcji (kod ATC: G04BE08). Jest to selektywny, odwracalny inhibitor specyficznej fosfodiesterazy cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP) typu 5 (PDE5). Jego działanie opiera się na lokalnym mechanizmie biologicznym, który zachodzi w ciałach jamistych prącia podczas stymulacji seksualnej.¹

Gdy dochodzi do stymulacji seksualnej, następuje miejscowe uwolnienie tlenku azotu. Hamowanie aktywności PDE5 przez tadalafil prowadzi wtedy do zwiększenia stężenia cGMP w ciałach jamistych, co skutkuje relaksacją mięśni gładkich i napływem krwi do tkanek prącia. Ten mechanizm fizjologiczny finalnie doprowadza do osiągnięcia i utrzymania erekcji. Istotnym jest fakt, że tadalafil nie wywołuje erekcji przy braku stymulacji seksualnej, co stanowi o jego fizjologicznym mechanizmie działania.²

Selektywność farmakologiczna

Badania in vitro jednoznacznie potwierdziły wysoką selektywność tadalafilu wobec enzymu PDE5. Ten enzym występuje głównie w mięśniach gładkich ciał jamistych, a także w naczyniach, trzewi, mięśniach szkieletowych, płytkach krwi, nerkach, płucach oraz móżdżku.³

Szczególnie istotny jest wysoki stopień selektywności tadalafilu w stosunku do innych izoenzymów fosfodiesterazy:

• Tadalafil wykazuje ponad 10 000 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4 – enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i innych organach^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE1, PDE2 i PDE4, enzymy występujące w sercu, mózgu, naczyniach krwionośnych, wątrobie i w innych organach.”>4}
• Tadalafil działa ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3 – enzym wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego, co ma istotne znaczenie dla bezpieczeństwa kardiologicznego^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na PDE3, enzym występujący w sercu i naczyniach krwionośnych. Ta wybiórczość względem PDE5, a nie PDE3 jest ważna, ponieważ PDE3 jest enzymem wpływającym na kurczliwość mięśnia sercowego.”>5}
• Wykazuje około 700 razy silniejsze działanie na PDE5 niż na PDE6 – enzym znajdujący się w siatkówce, odpowiedzialny za odbieranie bodźców świetlnych⁶
• Tadalafil oddziałuje ponad 10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10^{10 000 razy silniej na PDE5 niż na enzymy od PDE7 do PDE10.”>7}

Ta wysoka selektywność ma kluczowe znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku oraz minimalizacji działań niepożądanych, zwłaszcza w zakresie układu sercowo-naczyniowego i narządu wzroku.

Wpływ na parametry hemodynamiczne

W badaniach klinicznych przeprowadzonych u zdrowych ochotników tadalafil nie wykazywał istotnego statystycznie wpływu na podstawowe parametry hemodynamiczne w porównaniu z placebo. Nie obserwowano znaczących różnic w wartościach:

• Skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 1,6/0,8 mm Hg)⁸
• Skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego w pozycji stojącej (średnie maksymalne zmniejszenie odpowiednio o 0,2/4,6 mm Hg)⁹
• Częstości akcji serca¹⁰

Wpływ na narząd wzroku

Specjalistyczne badania okulistyczne potwierdziły wysokie bezpieczeństwo tadalafilu w kontekście wpływu na narząd wzroku. W badaniu oceniającym wpływ tadalafilu na wzrok nie stwierdzono zaburzeń rozróżniania kolorów (niebieski i zielony) przy zastosowaniu 100-kolorowego testu Farnswortha-Munsella.¹¹

Wyniki te korelują z niskim powinowactwem tadalafilu do PDE6 (enzymu siatkówkowego) w porównaniu z jego silnym powinowactwem do PDE5. Co istotne, we wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie i występowały z częstością mniejszą niż 0,1%.<sup data-drug="Tadamen MED" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki te potwierdzają małe powinowactwo tadalafilu do PDE6 w porównaniu z PDE5. We wszystkich badaniach klinicznych doniesienia o zmianach widzenia barw były rzadkie (12

Wpływ na spermatogenezę

Przeprowadzono kompleksową ocenę potencjalnego wpływu tadalafilu na spermatogenezę w ramach trzech dedykowanych badań klinicznych:

• Jedno badanie z dawką 10 mg tadalafilu stosowanego codziennie przez okres 6 miesięcy¹³
• Dwa badania z dawką 20 mg tadalafilu stosowanego codziennie – jedno trwające 6 miesięcy, drugie trwające 9 miesięcy¹⁴

W dwóch z tych badań obserwowano zmniejszenie liczby i stężenia plemników spowodowane stosowaniem tadalafilu, jednak analiza kliniczna wykazała, że zmiany te najprawdopodobniej nie mają znaczenia klinicznego. Co istotne, obserwowane zmiany nie były powiązane z modyfikacją innych istotnych parametrów nasienia, takich jak ruchliwość i morfologia plemników oraz stężenie hormonu folikulotropowego (FSH).¹⁵

Skuteczność kliniczna

Czas działania i początek efektu terapeutycznego

Trzy dedykowane badania kliniczne z udziałem 1054 niehospitalizowanych pacjentów miały na celu precyzyjne określenie czasu działania tadalafilu przyjmowanego doraźnie. Wyniki jednoznacznie wykazały, że:

• Tadalafil w sposób istotny statystycznie wpływa na poprawę erekcji i zdolność do udanego stosunku seksualnego przez okres do 36 godzin od zażycia¹⁶
• Zdolność do uzyskania i utrzymania erekcji wystarczającej do odbycia udanego stosunku seksualnego pojawia się już po 16 minutach od zażycia tadalafilu w porównaniu z placebo¹⁷

Skuteczność różnych schematów dawkowania

Tadalafil w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg stosowany raz na dobę został kompleksowo oceniony w 3 badaniach klinicznych z udziałem 853 pacjentów o zróżnicowanej charakterystyce demograficznej i klinicznej. Badana populacja obejmowała pacjentów:

• W wieku od 21 do 82 lat¹⁸
• Zróżnicowanych etnicznie¹⁹
• Z zaburzeniami erekcji o różnym nasileniu (łagodnym, umiarkowanym, ciężkim)²⁰
• Z zaburzeniami erekcji o różnej etiologii²¹

W dwóch kluczowych badaniach oceniających skuteczność w populacjach ogólnych uzyskano następujące rezultaty:

Wyniki jednoznacznie potwierdzają istotną klinicznie skuteczność tadalafilu w porównaniu z placebo.²²

Skuteczność w populacjach pacjentów o specjalnej charakterystyce

Pacjenci z cukrzycą

W dedykowanym badaniu przeprowadzonym z udziałem pacjentów z zaburzeniami erekcji będącymi następstwem cukrzycy wykazano, że:

• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 41% dla tadalafilu 5 mg²³
• Średni odsetek udanych prób zbliżenia na pacjenta wynosił 46% dla tadalafilu 2,5 mg²⁴
• Dla porównania, w grupie placebo wskaźnik ten wynosił 28%²⁵

Pacjenci nieleczeni wcześniej inhibitorami PDE5

W kolejnym badaniu klinicznym 217 pacjentów, którzy nie byli wcześniej leczeni inhibitorami PDE5, zostało losowo przydzielonych do grupy stosującej tadalafil w dawce 5 mg raz na dobę lub do grupy otrzymującej placebo. Uzyskane wyniki wykazały, że:

• Średni odsetek udanych stosunków płciowych na pacjenta wynosił 68% w grupie leczonej tadalafilem²⁶
• Dla porównania, w grupie placebo ten wskaźnik wynosił 52%²⁷

Pacjenci z zaburzeniami erekcji po uszkodzeniu rdzenia kręgowego

W 12-tygodniowym badaniu klinicznym z udziałem 186 pacjentów z zaburzeniami erekcji w następstwie uszkodzenia rdzenia kręgowego (142 otrzymywało tadalafil, 44 przyjmowało placebo) tadalafil wykazał istotną klinicznie skuteczność. Średni odsetek udanych stosunków płciowych na pacjenta w przypadku stosowania tadalafilu w dawce 10 mg lub 20 mg (dawka modyfikowana zgodnie z potrzebami pacjenta) wynosił 48%, natomiast w grupie placebo jedynie 17%.²⁸

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono specjalistyczne badanie z udziałem dzieci i młodzieży z dystrofią mięśniową Duchenne’a (DMD), jednak nie wykazano skuteczności tadalafilu w tym wskazaniu. Badanie miało charakter randomizowany, kontrolowany placebo, prowadzony metodą podwójnie ślepej próby w 3 równoległych grupach.²⁹

W badaniu uczestniczyło 331 chłopców w wieku od 7 do 14 lat z DMD leczonych jednocześnie kortykosteroidami. Okres badania z podwójnie ślepą próbą trwał 48 tygodni, a pacjenci byli losowo przydzielani do następujących grup:

• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,3 mg/kg mc. codziennie³⁰
• Grupa otrzymująca tadalafil w dawce 0,6 mg/kg mc. codziennie³¹
• Grupa otrzymująca placebo³²

Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana wyniku uzyskanego w teście 6-minutowego marszu (6MWD). Wyniki nie wykazały skuteczności tadalafilu w spowolnieniu utraty zdolności motorycznej:

• Średnia zmiana 6MWD w 48 tygodniu w grupie placebo wynosiła -51,0 metrów³³
• Dla tadalafilu w dawce 0,3 mg/kg mc. wynosiła -64,7 m (p = 0,307 vs placebo)³⁴
• Dla tadalafilu w dawce 0,6 mg/kg mc. wynosiła -59,1 m (p = 0,538 vs placebo)³⁵

Również w żadnej z wtórnych analiz przeprowadzonych w ramach tego badania nie wykazano skuteczności tadalafilu. Profil bezpieczeństwa stosowania był generalnie zgodny z znanym profilem bezpieczeństwa tadalafilu oraz działań niepożądanych oczekiwanych u dzieci i młodzieży z DMD leczonych kortykosteroidami.³⁶

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tadalafilu we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji.³⁷