Właściwości farmakokinetyczne leku Sytena Plus

Produkt leczniczy Sytena Plus zawierający dwie substancje czynne: sytagliptynę (50 mg) i metforminę (850 mg lub 1000 mg) charakteryzuje się określonymi parametrami farmakokinetycznymi. Badania biorównoważności przeprowadzone z udziałem osób zdrowych potwierdziły, że produkt Sytena Plus w postaci tabletek jest biorównoważny jednoczesnemu podawaniu sytagliptyny chlorowodorku jednowodnego i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek ¹.

Farmakokinetyka sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, stężenie maksymalne w osoczu (mediana Tmax) jest osiągane w czasie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%. Istotną cechą farmakokinetyki tego leku jest brak wpływu posiłku bogatego w tłuszcze na jej parametry, co oznacza, że może być przyjmowana niezależnie od posiłków ².

Warto zaznaczyć, że parametr AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do podawanej dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów Cmax i C24h nie zaobserwowano takiej zależności – wzrost Cmax był większy, a C24h mniejszy niż wynikałoby to z proporcjonalności do dawki ³.

Dystrybucja sytagliptyny

Po pojedynczej dawce dożylnej 100 mg sytagliptyny u osób zdrowych, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję tkankową leku. Sytagliptyna charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 38%, co oznacza, że większość leku pozostaje w formie niezwiązanej w osoczu ⁴.

Metabolizm sytagliptyny

Metabolizm sytagliptyny ma znaczenie drugorzędne w procesie eliminacji leku. Większość dawki (około 79%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Badania z użyciem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazały, że tylko około 16% podanej dawki jest wydalane w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie mają istotnego wpływu na działanie hamujące DPP-4 w osoczu ⁵.

Głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko potencjalnych interakcji lekowych ⁶.

Eliminacja sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, pełna eliminacja podanej dawki następuje w ciągu tygodnia, przy czym 87% jest wydalane z moczem, a 13% z kałem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny ⁷.

Sytagliptyna wykazuje minimalny stopień kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy jest znaczny i wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe ⁸.

W procesie eliminacji nerkowej sytagliptyny uczestniczą transportery: transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) oraz glikoproteina p. Sytagliptyna jest substratem dla obu tych transporterów, choć znaczenie kliniczne hOAT-3 nie zostało ostatecznie ustalone. Należy zaznaczyć, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny ⁹.

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro, sytagliptyna nie hamuje transportu za pośrednictwem OAT3 (IC50=160 μM) lub glikoproteiny p (do 250 μM) w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. Badania kliniczne wykazały niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu, co sugeruje, że lek ten może być słabym inhibitorem glikoproteiny p ¹⁰.

Farmakokinetyka sytagliptyny w specjalnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka sytagliptyny jest podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2 ¹¹.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne sytagliptyny. Wyniki tych badań wykazały następujące zależności w porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,6-krotnie
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 2-krotnie
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 4-krotnie <sup data-drug="Sytena Plus" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

Hemodializa usuwa sytagliptynę w stopniu umiarkowanym – około 13,5% leku jest usuwane w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, rozpoczętej 4 godziny po podaniu dawki ¹³.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak jest danych klinicznych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha), jednak ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie przewiduje się istotnego wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę tego leku ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>14}.

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Różnica ta nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki ze względu na wiek ¹⁵.

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Dla dawki 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci poniżej 10 roku życia ¹⁶.

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Czynniki takie jak płeć, rasa czy wskaźnik masy ciała (BMI) nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny i nie wymagają dostosowania dawki ¹⁷.

Farmakokinetyka metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna metforminy po podaniu tabletki zawierającej 500 mg wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Niewchłonięta część dawki, stanowiąca 20-30% podanej dawki, jest wydalana z kałem ¹⁸.

Wchłanianie metforminy charakteryzuje się kilkoma istotnymi cechami:

• Jest wysycalne i niepełne
• Farmakokinetyka wchłaniania jest prawdopodobnie nieliniowa
• Przy stosowaniu zalecanych dawek, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po 24-48 godzinach od podania i zazwyczaj nie przekraczają 1 µg/ml
• Nawet przy zastosowaniu maksymalnych dawek, maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekracza 5 µg/ml ¹⁹

Spożywanie posiłków wpływa na wchłanianie metforminy, powodując:

• Zmniejszenie maksymalnego stężenia w osoczu o 40%
• Zmniejszenie wartości AUC o 25%
• Wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego o 35 minut ²⁰

Dystrybucja metforminy

Metformina w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, gdzie maksymalne stężenie jest niższe niż w osoczu, ale występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (Vd) metforminy jest znacząca i wynosi od 63 do 276 L, co wskazuje na szeroką dystrybucję tkankową ²¹.

Metabolizm metforminy

Metformina nie podlega istotnym procesom metabolicznym w organizmie i jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy ²².

Eliminacja metforminy

Metformina charakteryzuje się wysokim klirensem nerkowym, przekraczającym 400 ml/min, co wskazuje na jej eliminację zarówno przez przesączanie kłębuszkowe, jak i wydzielanie kanalikowe. Po podaniu doustnym, pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębuszkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku zaburzeń czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>23}.