Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sytena Plus 50 mg + 1000 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Poniższe dane przedstawiają szczegółową analizę informacji przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Sytena Plus, zawierającego sytagliptynę i metforminę jako substancje czynne. Warto zaznaczyć, że dla samego produktu leczniczego Sytena Plus nie przeprowadzono kompleksowych badań na zwierzętach, jednak dostępne są wyniki badań oceniających poszczególne substancje czynne oraz ich skojarzenie w określonych warunkach eksperymentalnych.¹

Badania połączenia sytagliptyny z metforminą

W 16-tygodniowych badaniach prowadzonych na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowego działania toksycznego wynikającego z połączenia obu substancji. Poziom ekspozycji, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL), wynosił dla sytagliptyny około 6-krotność poziomu narażenia u ludzi, natomiast dla metforminy około 2,5-krotność narażenia występującego u ludzi.²

Dane przedkliniczne dla sytagliptyny

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych sytagliptyny zaobserwowano działania toksyczne na różne narządy przy określonych poziomach ekspozycji:

• Toksyczność wątrobowa i nerkowa – u gryzoni przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż u ludzi obserwowano toksyczne działanie na wątrobę i nerki. Przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie notowano tego typu działań niepożądanych.³
• Wpływ na uzębienie – przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów. W 14-tygodniowym badaniu przy 58-krotnym narażeniu nie stwierdzono wpływu na zęby. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.⁴
• Objawy neurotoksyczne – u psów przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną obserwowano przemijające objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:
  • oddychanie z otwartym pyskiem
  • ślinienie się
  • białe pieniste wymioty
  • ataksja
  • drżenie
  • ograniczenie aktywności
  • zgarbiona postawa

  Nie stwierdzono tych objawów przy 6-krotnie wyższej ekspozycji niż w warunkach klinicznych.⁵

• Wpływ na mięśnie szkieletowe – w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję u ludzi.⁶

Genotoksyczność i kancerogenność sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano potencjału genotoksycznego sytagliptyny.⁷ Odnośnie działania rakotwórczego stwierdzono:

• Brak działania rakotwórczego u myszy.⁸
• U szczurów przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi obserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby. Zmiany te uznano za wtórne do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do ludzi.⁹

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

Badania dotyczące wpływu sytagliptyny na rozrodczość wykazały:

• Brak negatywnego wpływu na płodność u samic i samców szczurów przy podawaniu leku przed i podczas parzenia się.¹⁰
• Brak działań niepożądanych w badaniu rozwoju przed- lub pourodzeniowego u szczurów.¹¹
• U płodów szczurów obserwowano niewielkie, związane z leczeniem zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u ludzi.¹²
• U królików obserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy narażeniu przekraczającym 29-krotnie ekspozycję u ludzi.¹³

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie w zakresie rozrodczości u ludzi.¹⁴

Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1.¹⁵

Dane przedkliniczne dla metforminy

Konwencjonalne badania przedkliniczne metforminy, obejmujące badania farmakologiczne bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁶

Porównanie poziomów NOEL dla sytagliptyny i metforminy

Podsumowując, dostępne dane przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa dla obu substancji czynnych zawartych w produkcie Sytena Plus, a obserwowane działania niepożądane występowały przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi.¹⁷