Właściwości farmakodynamiczne eksemestanu

Eksemestan, substancja czynna leku Symex, należy do grupy farmakoterapeutycznej steroidowych inhibitorów aromatazy, stosowanych jako leki przeciwnowotworowe. Został sklasyfikowany zgodnie z kodem ATC jako L02BG06. ¹

Mechanizm działania

Eksemestan jest nieodwracalnym steroidowym inhibitorem aromatazy, którego struktura chemiczna przypomina naturalnie występujący androstendion. U kobiet po menopauzie głównym źródłem estrogenów są tkanki obwodowe, gdzie zachodzi konwersja androgenów do estrogenów za pośrednictwem enzymu aromatazy. Zmniejszenie stężenia estrogenów poprzez hamowanie aktywności aromatazy stanowi skuteczną i selektywną metodę leczenia hormonozależnego raka piersi u kobiet po menopauzie. ²

Badania kliniczne wykazały, że eksemestan podawany doustnie wywołuje istotne zmniejszenie stężenia estrogenów w surowicy już przy dawce 5 mg. Maksymalna supresja estrogenów (>90%) osiągana jest przy dawkach 10-25 mg. U kobiet po menopauzie z rakiem piersi, przyjmujących standardową dawkę 25 mg na dobę, całkowita aromatyzacja ulega redukcji o 98%. ^{90%) po podaniu w dawce 10-25 mg. W organizmie kobiet po menopauzie z rakiem piersi, leczonych dawką 25 mg na dobę całkowita aromatyzacja uległa zmniejszeniu o 98%.”>3}

Eksemestan charakteryzuje się wysoką selektywnością działania – nie wykazuje żadnej aktywności estrogenowej ani progestagenowej. Przy stosowaniu dużych dawek leku obserwowano niewielką aktywność androgenową, co jest prawdopodobnie związane z działaniem 17-hydro-pochodnej eksemestanu. ⁴

W wielokrotnych badaniach klinicznych nie wykazano wykrywalnego wpływu eksemestanu na nadnerczową syntezę kortyzolu lub aldosteronu, zarówno przed, jak i po teście prowokacji ACTH. Jest to potwierdzeniem selektywnego działania leku w stosunku do innych enzymów uczestniczących w procesie steroidogenezy. Z tego powodu nie jest konieczne stosowanie substytucji glikokortykosteroidów i mineralokortykosteroidów podczas terapii. ⁵

Nawet przy niskich dawkach eksemestanu obserwowano niezależne od dawki, niewielkie zwiększenie aktywności LH i FSH w surowicy. Jest to oczekiwane działanie dla inhibitorów aromatazy, wynikające z mechanizmu sprzężenia zwrotnego na poziomie przysadki, gdzie zmniejszenie stężenia estrogenów stymuluje wydzielanie gonadotropin, również u kobiet po menopauzie. ⁶

Skuteczność kliniczna – leczenie uzupełniające wczesnego raka piersi

Kluczowym badaniem oceniającym skuteczność eksemestanu w leczeniu uzupełniającym wczesnego raka piersi było wieloośrodkowe, randomizowane badanie kliniczne z podwójnie ślepą próbą (IES), przeprowadzone u 4724 pacjentek po menopauzie z pierwotnym rakiem piersi z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych. Pacjentki, które nie wykazywały objawów choroby po 2-3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem, zostały losowo przydzielone do grupy otrzymującej eksemestan (25 mg na dobę) lub kontynuującej leczenie tamoksyfenem (20 lub 30 mg na dobę) przez kolejne 2-3 lata, tak aby łączny okres hormonoterapii wynosił 5 lat. ⁷

Wyniki po 52-miesięcznym okresie obserwacji

Po około 30-miesięcznym (mediana) okresie leczenia i 52-miesięcznym (mediana) okresie obserwacji stwierdzono, że sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2-3 latach stosowania tamoksyfenu wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS, Disease-Free Survival) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że stosowanie eksemestanu zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 24% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,76; p=0,00015). ⁸

Korzystny wpływ eksemestanu na DFS był widoczny niezależnie od stanu zajęcia węzłów chłonnych oraz wcześniejszej chemioterapii. Ponadto eksemestan znacząco zmniejszał ryzyko rozwoju raka w drugiej piersi (współczynnik ryzyka: 0,57, p=0,04158). ⁹

W całkowitej badanej populacji zaobserwowano trend w kierunku poprawy przeżyć całkowitych u pacjentek leczonych eksemestanem (222 zgony) w porównaniu do grupy leczonej tamoksyfenem (262 zgony), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,85 (test log-rank: p=0,07362), co stanowiło 15% redukcję ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu. Po uwzględnieniu czynników prognostycznych (status receptorów estrogenowych, stan zajęcia węzłów chłonnych, wcześniejsza chemioterapia, stosowanie hormonoterapii i bisfosfonianów) wykazano statystycznie znamienną 23% redukcję ryzyka zgonu (współczynnik ryzyka dla całkowitych przeżyć 0,77; test zgodności Wald chi-kwadrat: p=0,0069) dla eksemestanu w porównaniu z tamoksyfenem. ¹⁰

*test logarytmiczny rank; pacjentki ER+ = pacjentki z guzem ze stwierdzoną obecnością receptorów estrogenowych;
^a Przeżycie bez objawów choroby (DFS, ang. Disease-Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu choroby miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z dowolnej przyczyny.
^b Przeżycie bez raka piersi (ang. Breast Cancer Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu miejscowego lub odległego, raka drugiej piersi lub zgonu z powodu raka piersi.
^c Przeżycie bez nawrotów odległych (ang. Distant Recurrence Free Survival) definiuje się jako przeżycie do pierwszego nawrotu odległego lub do zgonu z powodu raka piersi.
^d Ogólne przeżycie (OS, ang. Overall Survival) definiuje się jako przeżycie do wystąpienia zgonu z dowolnej przyczyny. ¹¹

W dodatkowej analizie dla podgrupy pacjentek z dodatnim receptorem estrogenowym lub o nieznanym statusie receptorów estrogenowych, współczynnik ryzyka dla nieskorygowanych całkowitych przeżyć wyniósł 0,83 (test log-rank: p=0,04250), co oznacza klinicznie i statystycznie znamienną redukcję ryzyka zgonu o 17%. ¹²

Wpływ na układ kostny

Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan kości, wykazały u kobiet leczonych eksemestanem po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu umiarkowane zmniejszenie gęstości mineralnej kości. W podstawowym badaniu u pacjentek po 30 miesiącach leczenia częstość złamań kostnych związanych z zastosowaną terapią była większa u pacjentek leczonych eksemestanem w porównaniu do grupy przyjmującej tamoksyfen (wynosiła odpowiednio 4,5% i 3,3%, p=0,038). ¹³

Wpływ na błonę śluzową macicy

Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ eksemestanu na stan błony śluzowej macicy, wykazały zmniejszenie jej grubości po 2 latach leczenia o medianę redukcji wynoszącą 33% u pacjentek leczonych eksemestanem, w porównaniu z pacjentkami leczonymi tamoksyfenem, u których nie stwierdzono zmian grubości endometrium. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (<5 mm) po jej wstępnym pogrubieniu stwierdzonym na początku badania. <sup data-drug="Symex" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki uzyskane w podgrupie badania IES, w której oceniano wpływ leku na stan błony śluzowej macicy, wskazują na zmniejszenie się jej grubości po 2 latach leczenia o medianę redukcji grubości błony śluzowej wynoszącą 33 % u pacjentek leczonych eksemestanem, w porównaniu z pacjentkami leczonymi tamoksifenem, u których nie stwierdzono zmian grubości endometrium. U 54% pacjentek leczonych eksemestanem doszło do normalizacji grubości błony śluzowej macicy (14

Wyniki po 87-miesięcznym okresie obserwacji

Po około 30-miesięcznym (mediana) okresie leczenia i około 87-miesięcznym (mediana) okresie obserwacji, sekwencyjne leczenie eksemestanem po 2-3 latach leczenia uzupełniającego tamoksyfenem nadal wiązało się z klinicznie i statystycznie istotnym wydłużeniem okresu przeżycia bez objawów chorobowych (DFS) w porównaniu do leczenia wyłącznie tamoksyfenem. Analiza wykazała, że w dłuższym okresie obserwacji stosowanie eksemestanu znacząco zmniejszało ryzyko nawrotu raka piersi o 16% w porównaniu z tamoksyfenem (współczynnik ryzyka: 0,84; p=0,002). ¹⁵

Korzystny wpływ eksemestanu na DFS w porównaniu z tamoksyfenem był widoczny niezależnie od statusu zajęcia węzłów chłonnych oraz wcześniejszego stosowania chemioterapii lub terapii hormonalnej. Statystycznej istotności tego działania nie wykazano w niektórych mniej licznych podgrupach. Zaobserwowano tendencję do korzystniejszego działania eksemestanu u pacjentek z więcej niż 9 zajętymi węzłami chłonnymi lub po wcześniej przebytej chemioterapii w schemacie CMF. U pacjentek, u których stopień zajęcia węzłów chłonnych był nieznany lub nie wiadomo było czy otrzymywały chemioterapię lub terapię hormonalną, obserwowano statystycznie nieistotną tendencję do korzystniejszego działania tamoksyfenu. ¹⁶

Eksemestan również znacząco wydłużał przeżycie bez raka piersi (współczynnik ryzyka: 0,82, p=0,00263) oraz przeżycie bez nawrotów odległych (współczynnik ryzyka: 0,85, p=0,02425). Zmniejszał również ryzyko raka drugiej piersi, jednak działanie to nie było statystycznie istotne (współczynnik ryzyka: 0,74, p=0,12983). ¹⁷

W całkowitej populacji badania zaobserwowano trend w kierunku poprawy przeżycia całkowitego w grupie leczonej eksemestanem (373 zgony) w porównaniu do tamoksyfenu (420 zgonów), ze współczynnikiem ryzyka wynoszącym 0,89 (test logarytmiczny rank: p=0,08972), co wskazuje na 11% redukcję ryzyka zgonu na korzyść eksemestanu. Po uwzględnieniu czynników prognostycznych wykazano statystycznie istotne zmniejszenie ryzyka zgonu o 18% (współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia: 0,82; test Walda chi-kwadrat: p=0,0082) dla eksemestanu w porównaniu do tamoksyfenu. ¹⁸

Dodatkowa analiza podgrupy pacjentek z potwierdzoną lub nieznaną obecnością receptorów estrogenowych wykazała, że nieskorygowany współczynnik ryzyka dla całkowitego przeżycia wynosił 0,86 (test logarytmiczny rank: p=0,04262), co stanowiło klinicznie i statystycznie znaczące zmniejszenie ryzyka zgonu o 14%. ¹⁹

Długotrwały wpływ na układ kostny

Wyniki uzyskane w podgrupie badania oceniającej wpływ eksemestanu na układ kostny wykazały, że u kobiet leczonych eksemestanem przez 2-3 lata, po wcześniejszym 2-3 letnim stosowaniu tamoksyfenu, następowało zmniejszenie gęstości mineralnej kości (BMD) podczas leczenia. Średnia zmiana BMD w porównaniu do wartości wyjściowych w 36 miesiącu wynosiła -3,37% (kręgosłup) i -2,96% (biodra) dla eksemestanu oraz -1,29% (kręgosłup) i -2,02% (biodra) dla tamoksyfenu. ²⁰

Co istotne, pod koniec 24-miesięcznego okresu obserwacji po zakończeniu leczenia zauważono minimalne różnice w BMD w stosunki do wartości początkowych dla obu grup, przy czym grupa leczona tamoksyfenem wykazywała nieznacznie większe zmniejszenie BMD we wszystkich badanych lokalizacjach. Średnia zmiana BMD w porównaniu do wartości wyjściowych w 24 miesiącu okresu obserwacji po zakończeniu leczenia wynosiła -2,17% (kręgosłup) i -3,06% (biodra) dla eksemestanu oraz -3,44% (kręgosłup) i -4,15% (biodra) dla tamoksyfenu. ²¹

Należy jednak zauważyć, że liczba zgłoszonych złamań w czasie leczenia i podczas okresu obserwacji była znacząco wyższa w grupie pacjentek leczonych eksemestanem niż tamoksyfenem (169 [7,3%] vs 122 [5,2%]; p=0,004), przy czym nie stwierdzono różnic w liczbie złamań klasyfikowanych jako osteoporotyczne. ²²

Skuteczność kliniczna – leczenie zaawansowanego raka piersi

W randomizowanym, kontrolowanym, recenzowanym badaniu klinicznym wykazano, że eksemestan w dawce dobowej 25 mg statystycznie istotnie wydłużał okres przeżycia, czas do wystąpienia progresji choroby (TTP, Time to Progression) i czas do stwierdzenia niepowodzenia leczenia (TTF, Time to Treatment Failure) w porównaniu ze standardowym leczeniem hormonalnym octanem megestrolu. Badanie to przeprowadzono u kobiet po menopauzie z zaawansowanym rakiem piersi, u których doszło do progresji choroby w trakcie lub po leczeniu tamoksyfenem, stosowanym jako leczenie uzupełniające lub jako terapia pierwszego rzutu zaawansowanej choroby. ²³