Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania eksemestanu w dawce 25 mg wskazują na dobrą tolerancję leku w badaniach na zwierzętach, z obserwowanymi efektami związanymi głównie z jego działaniem farmakologicznym. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki badań toksykologicznych, mutagenności, wpływu na reprodukcję oraz rakotwórczości.¹

Badania toksykologiczne dawek wielokrotnych

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na szczurach i psach zaobserwowano działania niepożądane eksemestanu, które były przede wszystkim związane z jego aktywnością farmakologiczną. Główne efekty dotyczyły narządów rozrodczych oraz narządów dodatkowych. Obserwowano również toksyczny wpływ na inne narządy, takie jak wątroba, nerki czy ośrodkowy układ nerwowy, jednak występowały one wyłącznie po zastosowaniu dawek znacznie przekraczających maksymalne ekspozycje obserwowane u ludzi. W związku z tym efekty te mają niewielkie znaczenie kliniczne i nie stanowią istotnego ryzyka dla pacjentów przyjmujących eksemestan w dawkach terapeutycznych.²

Potencjał mutagenny

Eksemestan został poddany kompleksowej ocenie właściwości genotoksycznych w serii testów in vitro i in vivo. Nie wykazano działania genotoksycznego substancji w następujących testach:³

• Test Amesa na bakteriach – brak działania mutagennego
• Test na komórkach V79 chińskich chomików – brak genotoksyczności
• Test na hepatocytach szczurów – wynik negatywny
• Test jąderkowy u myszy – brak działania genotoksycznego

Warto zaznaczyć, że chociaż eksemestan wykazywał działanie klastogenne (powodujące uszkodzenia chromosomów) na limfocytach w warunkach in vitro, to w dwóch niezależnych badaniach przeprowadzonych w warunkach in vivo nie potwierdzono takiego efektu. Sugeruje to, że w organizmie żywym eksemestan nie wykazuje potencjału genotoksycznego.⁴

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Badania oceniające wpływ eksemestanu na rozwój embriofetalne wykazały działanie embriotoksyczne u szczurów i królików, gdy stosowano dawki odpowiadające standardowej dawce terapeutycznej u ludzi wynoszącej 25 mg na dobę. Nie znaleziono jednak dowodów na działanie teratogenne eksemestanu, co oznacza, że substancja nie powoduje wad rozwojowych u płodów.⁵

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono kompleksowe, długoterminowe badania potencjału rakotwórczego eksemestanu na dwóch gatunkach gryzoni – szczurach i myszach. W dwuletnim badaniu rakotwórczości na samicach szczurów nie zaobserwowano nowotworów związanych z podawaniem badanej substancji. Badanie na samcach szczurów zostało zakończone przedwcześnie, po 92 tygodniach, z powodu wczesnych zgonów zwierząt spowodowanych przewlekłą nefropatią.⁶

W dwuletnim badaniu rakotwórczości na myszach zaobserwowano:⁷

• Zwiększoną częstość nowotworów wątroby u samic i samców otrzymujących średnie i duże dawki eksemestanu (150 i 450 mg/kg masy ciała na dobę). Efekt ten przypisuje się indukcji wątrobowych enzymów mikrosomalnych, co jest zjawiskiem specyficznym dla myszy i nie zaobserwowanym w badaniach klinicznych u ludzi.
• Zwiększoną częstość gruczolaka nerki u samców myszy otrzymujących duże dawki (450 mg/kg masy ciała na dobę). Ten efekt uznano za zależny od płci i gatunku, występujący po dawce 63-krotnie przekraczającej dawkę terapeutyczną u ludzi.⁸

Istotne jest podkreślenie, że żadne z działań zaobserwowanych w badaniach rakotwórczości na modelach zwierzęcych nie ma znaczenia klinicznego dla pacjentów przyjmujących eksemestan. Efekty te są specyficzne dla badanych gatunków lub występują przy dawkach wielokrotnie przewyższających dawki stosowane u ludzi.⁹