Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sunitinib Zentiva

Dane przedkliniczne dla sunitynibu dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tego leku, obejmując badania toksyczności wielokrotnej dawki, genotoksyczności, rakotwórczości oraz wpływu na rozród i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe wyniki tych badań, które są kluczowe dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa sunitynibu.¹

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

W badaniach toksyczności trwających do 9 miesięcy, przeprowadzonych na szczurach i małpach, zidentyfikowano szereg narządów docelowych, na które wpływa sunitynib. Podstawowe narządy, w których obserwowano zmiany patologiczne, to:²

• Przewód pokarmowy – nudności i biegunki u małp
• Nadnercza – przekrwienie kory i/lub krwotoki u szczurów i małp, z martwicą i następującym po niej włóknieniem u szczurów
• Układ limfatyczny i krwiotwórczy – zmniejszenie liczby komórek szpiku kostnego i zanik tkanki limfoidalnej grasicy, śledziony i węzłów chłonnych
• Trzustka zewnątrzwydzielnicza – degranulacja komórek pęcherzykowych z martwicą pojedynczych komórek
• Ślinianki – przerost gronek
• Stawy – zgrubienie płytki wzrostu
• Układ rozrodczy – zanik macicy i zmniejszony wzrost pęcherzyków w jajnikach

Wszystkie te efekty wystąpiły przy istotnych klinicznie poziomach stężenia osoczowego sunitynibu. Dodatkowo zaobserwowano inne działania, takie jak:³

• Układ sercowo-naczyniowy – wydłużenie odstępu QTc, zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF)
• Układ rozrodczy męski – zanik kanalików jądrowych
• Nerki – rozrost komórek mezangium
• Krwawienia – z przewodu pokarmowego i do jamy ustnej
• Układ endokrynny – przerost komórek płata przedniego przysadki

Zmiany w obrębie macicy (zanik błony śluzowej) i płytki wzrostowej kości (zgrubienie nasad kostnych lub dysplazja chrząstki) są uznawane za związane z działaniem farmakologicznym sunitynibu. Co istotne, większość tych zmian była odwracalna po upływie od 2 do 6 tygodni od zakończenia leczenia.⁴

Badania genotoksyczności

Potencjał genotoksyczny sunitynibu został szczegółowo oceniony zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Wyniki tych badań wykazały, że:⁵

• Sunitynib nie wykazywał właściwości mutagennych w badaniach na bakteriach z zastosowaniem aktywacji metabolicznej przez wątrobę szczura
• Nie indukował strukturalnych aberracji chromosomalnych w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro
• Obserwowano poliploidię (liczbowe aberracje chromosomalne) w ludzkich limfocytach krwi obwodowej in vitro, zarówno z zastosowaniem aktywacji metabolicznej, jak i bez niej
• Nie wykazywał działania klastogennego w szczurzym szpiku kostnym in vivo

Warto zauważyć, że nie oceniano potencjalnej genotoksyczności podstawowego czynnego metabolitu sunitynibu.⁶

Badania rakotwórczości

Działanie rakotwórcze sunitynibu było przedmiotem kilku badań przeprowadzonych na modelach zwierzęcych:⁷

Badania na myszach transgenicznych rasH2

1. Badanie 1-miesięczne:
   • Dawki: 0, 10, 25, 75 lub 200 mg/kg mc. na dobę podawane doustnie
   • Wyniki: Rak i rozrost gruczołów Brunnera w dwunastnicy obserwowano przy największej badanej dawce (200 mg/kg mc. na dobę)
2. Badanie 6-miesięczne:
   • Dawki: 0, 8, 25, 75 (zmniejszone do 50) mg/kg mc. na dobę podawane doustnie
   • Wyniki: Przy dawkach ≥ 25 mg/kg mc. na dobę po 1 miesiącu lub 6 miesiącach leczenia (ekspozycja ≥ 7,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową) obserwowano przypadki raka żołądka i dwunastnicy, zwiększoną częstość występowania złośliwego śródbłoniaka krwionośnego w tle i/lub hiperplazji błony śluzowej żołądka

Powyższe obserwacje wskazują na potencjalne ryzyko rakotwórcze przy wysokich dawkach sunitynibu.⁸

Badanie rakotwórczości u szczurów

W 2-letnim badaniu rakotwórczości u szczurów, sunitynib podawano w dawkach 0, 0,33, 1 lub 3 mg/kg mc. na dobę w 28-dniowych cyklach, po których następowała 7-dniowa przerwa. Zaobserwowano następujące efekty: ^{1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową).”>9}

• Zwiększenie odsetka guzów chromochłonnych i rozrostu rdzenia nadnerczy u samców szczurów po podaniu 3 mg/kg mc. na dobę przez > 1 rok (ekspozycja ≥ 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Rak gruczołów Brunnera w dwunastnicy wystąpił po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę u samic szczurów i po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja odpowiednio ≥ 0,9 i 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)
• Rozrost komórek błony śluzowej w gruczołach żołądka po dawce 3 mg/kg mc. na dobę u samców szczurów (ekspozycja 7,8 razy większa niż AUC u pacjentów)

Należy podkreślić, że znaczenie kliniczne dla ludzi nowotworów obserwowanych w badaniach rakotwórczości sunitynibu u myszy transgenicznych rasH2 i szczurów nie zostało jednoznacznie ustalone.¹⁰

Toksyczny wpływ na rozród i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne obejmowały również ocenę wpływu sunitynibu na rozród i rozwój potomstwa.¹¹

Wpływ na płodność

W bezpośrednich badaniach toksycznego wpływu na rozród nie stwierdzono wpływu sunitynibu na płodność samców lub samic. Jednakże w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano:¹²

• U samic (szczury i małpy): atrezja pęcherzyków, zwyrodnienie ciałek żółtych, zmiany błony śluzowej macicy oraz zmniejszenie masy macicy i jajników przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji układowej
• U samców (szczury): zanik kanalików jąder, zmniejszenie liczby plemników w najądrzach i zmniejszenie ilości koloidu w obrębie gruczołu krokowego i pęcherzyków nasiennych przy poziomach ekspozycji osoczowej 25 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Wpływ na rozwój zarodka i płodu

U szczurów, przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, obserwowano:¹³

• Istotne zmniejszenie liczby żywych płodów
• Zwiększoną liczbę resorpcji
• Wzrost utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 8 z 28 samic ciężarnych

U królików, przy poziomach stężenia leku w osoczu 3 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi, zaobserwowano:¹⁴

• Redukcję masy macicy samic ciężarnych i liczby żywych płodów
• Zwiększenie liczby resorpcji
• Wzrost liczby utrat ciąży po zagnieżdżeniu zarodka
• Całkowitą utratę miotów u 4 z 6 samic ciężarnych

Wpływ na rozwój narządów płodu

Stosowanie sunitynibu u szczurów w okresie organogenezy w dawce ≥ 5 mg/kg mc. na dobę prowadziło do zmian rozwojowych, obejmujących:¹⁵

• Zwiększoną częstość występowania wad rozwojowych szkieletu płodu, charakteryzujących się przede wszystkim opóźnieniem kostnienia kręgów piersiowych i/lub lędźwiowych przy poziomach stężenia leku w osoczu 5,5 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

U królików wpływ sunitynibu na rozwój obejmował:¹⁶

• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi przy poziomach stężenia leku w osoczu w przybliżeniu odpowiadających poziomom obserwowanym w warunkach klinicznych u ludzi
• Zwiększenie częstości występowania rozszczepu wargi i rozszczepu podniebienia przy poziomach stężenia leku w osoczu 2,7 razy większych niż narażenie ogólnoustrojowe u ludzi

Badania pre- i postnatalne

W prenatalnym i postnatalnym badaniu rozwoju potomstwa u ciężarnych szczurów, sunitynib podawano w dawkach 0,3, 1,0 lub 3,0 mg/kg mc. na dobę. Zaobserwowano następujące efekty:¹⁷

• Zmniejszony przyrost masy ciała matki podczas ciąży i laktacji po dawce ≥ 1 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród do dawki 3 mg/kg mc. na dobę (szacowana ekspozycja ≥ 2,3 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa obserwowano w okresie przed odstawieniem od piersi i po odstawieniu od piersi po dawce 3 mg/kg mc. na dobę
• Brak toksycznego wpływu na rozród po dawce 1 mg/kg mc. na dobę (przybliżona ekspozycja ≥ 0,9 razy większa niż AUC u pacjentów otrzymujących zalecaną dawkę dobową)

Powyższe dane wskazują na zależność efektów toksycznych sunitynibu od dawki, z widocznym bezpiecznym marginesem przy niższych dawkach w porównaniu z ekspozycją terapeutyczną u ludzi.¹⁸