Specjalne ostrzeżenia
Sunitinib Zentiva

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Sunitinib Zentiva

Stosowanie produktu leczniczego Sunitinib Zentiva wymaga uwzględnienia szeregu specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności mających na celu zapewnienie bezpieczeństwa i skuteczności terapii. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące potencjalnych zagrożeń oraz zaleceń dla lekarzy przepisujących ten lek.¹

Interakcje lekowe i modyfikacja metabolizmu

Należy unikać jednoczesnego stosowania sunitynibu z silnymi induktorami CYP3A4, ponieważ może to powodować zmniejszenie stężenia sunitynibu w osoczu, co może negatywnie wpływać na skuteczność leczenia. Podobnie, nie zaleca się jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4, gdyż może to prowadzić do zwiększenia stężenia sunitynibu w osoczu i nasilenia działań niepożądanych.²

Powikłania dermatologiczne

W trakcie terapii sunitynibem mogą wystąpić różnorodne reakcje skórne. Pacjentów należy poinformować o możliwości odbarwienia włosów lub skóry. Inne potencjalne objawy dermatologiczne obejmują:

• Suchość skóry
• Zgrubienie lub pękanie skóry
• Tworzenie się pęcherzy
• Wysypka na powierzchni dłoni i podeszwach stóp

Wymienione reakcje zazwyczaj nie wymagają przerwania leczenia i mają charakter odwracalny. Jednakże opisywano przypadki piodermii zgorzelinowej, której objawy zwykle ustępowały po odstawieniu sunitynibu. Szczególnie istotne są doniesienia o ciężkich reakcjach skórnych, takich jak rumień wielopostaciowy (EM), przypadki przypominające zespół Stevensa-Johnsona (SJS) oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka (TEN), które mogą prowadzić do zgonu.³

W przypadku wystąpienia objawów przedmiotowych lub podmiotowych SJS, TEN lub EM (jak postępująca wysypka skórna, często z pęcherzami lub zmianami na błonie śluzowej jamy ustnej), należy natychmiast przerwać leczenie sunitynibem. Jeśli potwierdzi się diagnozę SJS lub TEN, nie wolno wznawiać terapii. W niektórych przypadkach podejrzenia EM, pacjenci dobrze tolerowali ponowne wprowadzenie sunitynibu w mniejszej dawce po ustąpieniu reakcji skórnej, szczególnie gdy jednocześnie stosowano kortykosteroidy lub leki przeciwhistaminowe.⁴

Powikłania krwotoczne

W trakcie badań klinicznych oraz w ramach nadzoru po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu raportowano zdarzenia krwotoczne, w niektórych przypadkach prowadzące do zgonu. Obejmowały one krwotoki z przewodu pokarmowego, układu oddechowego, dróg moczowych oraz mózgu.⁵

Rutynowa ocena powikłań krwotocznych powinna obejmować pełną morfologię krwi oraz badanie fizykalne. Najczęstszym krwotocznym działaniem niepożądanym był krwotok z nosa, który obserwowano u około połowy pacjentów z guzami litymi, u których wystąpiły powikłania krwotoczne. Mimo że niektóre z tych krwotoków miały ciężki przebieg, rzadko prowadziły do zgonu.⁶

Opisywano również krwotoki z guza nowotworowego, czasami związane z martwicą nowotworu, które mogą występować nagle. W przypadku guzów płuc mogą mieć one postać ciężkiego, zagrażającego życiu krwioplucia lub krwotoku płucnego. W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu, u pacjentów z MRCC, GIST i rakiem płuc leczonych sunitynibem, zgłaszano przypadki krwotoku płucnego, z których część zakończyła się zgonem. Należy jednak podkreślić, że Sunitinib Zentiva nie jest zarejestrowany do stosowania u pacjentów z rakiem płuc.⁷

Pacjenci otrzymujący równocześnie leki przeciwzakrzepowe (np. warfarynę, acenokumarol) powinni być poddawani okresowym kontrolom obejmującym wykonanie morfologii krwi (z oznaczeniem liczby płytek krwi), badanie czynników krzepnięcia (PT i/lub wskaźnik INR) oraz badanie przedmiotowe.⁸

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe

Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi ze strony układu pokarmowego są: biegunka, nudności i/lub wymioty, ból brzucha, niestrawność oraz zapalenie jamy ustnej i/lub ból w jamie ustnej. Zgłaszano również przypadki zapalenia przełyku. Leczenie wspomagające w przypadku wystąpienia takich działań niepożądanych może obejmować stosowanie leków przeciwwymiotnych, przeciwbiegunkowych lub zobojętniających kwas żołądkowy.⁹

U pacjentów z nowotworami złośliwymi w jamie brzusznej leczonych sunitynibem zaobserwowano ciężkie, czasem prowadzące do zgonu powikłania ze strony przewodu pokarmowego, w tym perforacje.¹⁰

Nadciśnienie tętnicze

Stosowanie sunitynibu może wiązać się z rozwojem nadciśnienia tętniczego, w tym ciężkiego nadciśnienia (ciśnienie skurczowe >200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia nadciśnienia i wdrożyć odpowiednie leczenie. W przypadku ciężkiego nadciśnienia, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Leczenie można wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli ciśnienia tętniczego. ^{200 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe 110 mmHg). Należy badać pacjentów w celu wykrycia nadciśnienia tętniczego i odpowiednio ich kontrolować. U pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym, którego nie udaje się kontrolować farmakologicznie, zaleca się czasowe przerwanie stosowania produktu. Można je wznowić po uzyskaniu skutecznej kontroli nadciśnienia (patrz punkt 4.8).”>11}

Zaburzenia hematologiczne

Podczas leczenia sunitynibem może wystąpić zmniejszenie bezwzględnej liczby neutrofili i płytek krwi. Te zdarzenia niepożądane zazwyczaj mają charakter odwracalny i nie wymagają przerwania terapii. Jednakże w ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki epizodów hematologicznych o skutkach śmiertelnych, w tym krwotoki związane z małopłytkowością i zakażenia w przebiegu neutropenii.¹²

Obserwowano również przypadki niedokrwistości, które mogą pojawić się zarówno na początku, jak i w trakcie leczenia sunitynibem. U wszystkich pacjentów należy oznaczyć morfologię krwi na początku każdego cyklu leczenia.¹³

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano zdarzenia sercowo-naczyniowe, takie jak:

• Niewydolność serca
• Kardiomiopatia
• Zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory poniżej dolnej granicy normy
• Zapalenie mięśnia sercowego
• Niedokrwienie mięśnia sercowego
• Zawał mięśnia sercowego

Niektóre z tych przypadków zakończyły się zgonem. Dane wskazują, że sunitynib zwiększa ryzyko rozwoju kardiomiopatii. Nie zidentyfikowano dodatkowych czynników ryzyka kardiomiopatii wywołanej przez sunitynib poza wpływem samego produktu. U pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub z takimi zdarzeniami w przeszłości, sunitynib należy stosować ostrożnie.¹⁴

Z badań klinicznych nad sunitynibem wykluczono pacjentów, u których w ciągu 12 miesięcy przed podaniem produktu wystąpiły poważne incydenty sercowo-naczyniowe, takie jak zawał mięśnia sercowego, pomostowanie tętnic wieńcowych i/lub obwodowych, objawowa zastoinowa niewydolność serca, udar mózgu, przejściowy napad niedokrwienny czy zator tętnicy płucnej. Nie jest jasne, czy pacjenci z takimi schorzeniami współistniejącymi mogą być bardziej narażeni na rozwój dysfunkcji lewej komory związanej z sunitynibem.¹⁵

Lekarz powinien rozważyć stosunek ryzyka do potencjalnych korzyści ze stosowania sunitynibu u każdego pacjenta. Pacjentów, szczególnie tych z kardiologicznymi czynnikami ryzyka i/lub chorobą wieńcową w wywiadzie, należy uważnie monitorować pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych zastoinowej niewydolności serca. Zaleca się również rozważenie wykonania oznaczeń frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) na początku terapii i okresowo w trakcie leczenia.¹⁶

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej, należy rozważyć przerwanie leczenia sunitynibem i/lub zmniejszenie jego dawki.<sup data-drug="Sunitinib Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W przypadku wystąpienia objawów klinicznych zastoinowej niewydolności serca zaleca się przerwanie stosowania sunitynibu. U pacjentów bez klinicznych objawów zastoinowej niewydolności serca, ale z frakcją wyrzutową 20% poniżej wartości wyjściowej należy przerwać stosowanie sunitynibu i (lub) zmniejszyć dawkę.”>17

Wydłużenie odstępu QT

Podczas stosowania sunitynibu obserwowano wydłużenie odstępu QT oraz torsade de pointes. Wydłużenie odstępu QT może zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu serca, w tym typu torsade de pointes. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania sunitynibu u pacjentów:

• Z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie
• Przyjmujących leki przeciwarytmiczne
• Stosujących leki mogące powodować wydłużenie odstępu QT
• Z istotnymi chorobami serca w wywiadzie
• Z bradykardią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi

Należy również ograniczyć jednoczesne podawanie sunitynibu z silnymi inhibitorami CYP3A4, które mogą zwiększać stężenie sunitynibu w osoczu.¹⁸

Powikłania zakrzepowo-zatorowe

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym zakrzepicę żył głębokich oraz zator tętnicy płucnej. W ramach nadzoru po wprowadzeniu produktu do obrotu odnotowano przypadki zatoru tętnicy płucnej zakończone zgonem.¹⁹

Obserwowano również tętnicze zdarzenia zakrzepowo-zatorowe, czasem prowadzące do zgonu. Najczęstszymi z nich były udar naczyniowy mózgu, przemijający napad niedokrwienny i zawał mózgu. Czynniki ryzyka związane z tętniczymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi, oprócz choroby nowotworowej i wieku ≥65 lat, to nadciśnienie tętnicze, cukrzyca oraz choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie.²⁰

Tętniaki i rozwarstwienie tętnicy

Stosowanie inhibitorów szlaku VEGF u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym lub bez może sprzyjać tworzeniu tętniaka i/lub rozwarstwienia tętnicy. Przed rozpoczęciem terapii sunitynibem należy dokładnie rozważyć to ryzyko, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka takimi jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie.²¹

Mikroangiopatia zakrzepowa

W przypadku wystąpienia niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości, zmęczenia, objawów neurologicznych o charakterze zmiennym, zaburzeń czynności nerek oraz gorączki należy rozważyć możliwość wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej, w tym zakrzepowej plamicy małopłytkowej i zespołu hemolityczno-mocznicowego. Te powikłania mogą prowadzić do niewydolności nerek lub zgonu. U pacjentów, u których rozwinęła się mikroangiopatia zakrzepowa, należy przerwać leczenie sunitynibem i szybko wdrożyć odpowiednią terapię. Po zaprzestaniu leczenia często obserwuje się ustąpienie objawów.²²

Zaburzenia czynności tarczycy

Zaleca się przeprowadzenie wstępnych badań laboratoryjnych czynności tarczycy u wszystkich pacjentów przed włączeniem sunitynibu. Osoby z niedoczynnością lub nadczynnością tarczycy w wywiadzie powinny być odpowiednio leczone przed rozpoczęciem terapii sunitynibem. W trakcie leczenia sunitynibem należy regularnie (co 3 miesiące) kontrolować czynność tarczycy. Dodatkowo pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych zaburzeń czynności tarczycy.²³

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia czynności tarczycy należy wykonać badania laboratoryjne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Pacjenci, u których wystąpią zaburzenia czynności tarczycy, powinni być leczeni według obowiązujących standardów medycznych. Zarówno we wczesnym, jak i późniejszym okresie leczenia sunitynibem opisywano przypadki niedoczynności tarczycy.²⁴

Zapalenie trzustki

U pacjentów z różnymi guzami litymi leczonych sunitynibem obserwowano zwiększenie aktywności lipazy i amylazy w surowicy. Wzrost aktywności lipazy miał najczęściej charakter przemijający i zazwyczaj nie towarzyszyły mu objawy podmiotowe i przedmiotowe zapalenia trzustki.²⁵

Odnotowano jednak przypadki ciężkich działań niepożądanych ze strony trzustki, niektóre z nich prowadzące do zgonu. W przypadku wystąpienia objawów zapalenia trzustki należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie wspomagające.²⁶

Hepatotoksyczność

U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. U mniej niż 1% pacjentów z guzami litymi wystąpiła niewydolność wątroby, część z tych przypadków zakończyła się zgonem. Zaleca się regularne monitorowanie parametrów czynności wątroby:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Podczas każdego cyklu leczenia
• W przypadku wskazań klinicznych

W przypadku wystąpienia objawów niewydolności wątroby należy przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie podtrzymujące.<sup data-drug="Sunitinib Zentiva" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U pacjentów leczonych sunitynibem obserwowano przypadki hepatotoksyczności. Przypadki niewydolności wątroby, z których część zakończyła się zgonem, opisywano u 27

Zaburzenia czynności nerek

Podczas terapii sunitynibem odnotowano przypadki zaburzeń czynności nerek, niewydolności nerek i/lub ostrej niewydolności nerek, które w niektórych przypadkach kończyły się zgonem. Do czynników ryzyka związanych z tymi powikłaniami, poza rakiem nerkowokomórkowym, należą:

• Podeszły wiek
• Cukrzyca
• Współistniejące zaburzenia czynności nerek
• Niewydolność serca
• Nadciśnienie tętnicze
• Sepsa
• Odwodnienie i/lub hipowolemia
• Rabdomioliza

Bezpieczeństwo stosowania sunitynibu u pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim białkomoczem nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano przypadki białkomoczu oraz rzadkie przypadki zespołu nerczycowego. Zaleca się wykonanie badania moczu przed rozpoczęciem leczenia oraz regularne monitorowanie pacjentów pod kątem wystąpienia lub nasilenia białkomoczu. U osób z zespołem nerczycowym należy przerwać stosowanie sunitynibu.²⁸

Przetoka

W przypadku tworzenia się przetok leczenie sunitynibem powinno zostać przerwane. Dostępne są jedynie ograniczone informacje dotyczące kontynuacji stosowania sunitynibu u pacjentów z przetokami.²⁹

Zaburzenia gojenia ran

Podczas leczenia sunitynibem obserwowano przypadki nieprawidłowego gojenia się ran. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych oceniających wpływ stosowania sunitynibu na ten proces. U pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się, jako środek ostrożności, czasowe przerwanie leczenia sunitynibem. Dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące optymalnego momentu wznowienia terapii po dużych interwencjach chirurgicznych. Decyzja o ponownym rozpoczęciu stosowania sunitynibu po takich zabiegach powinna być podejmowana na podstawie klinicznej oceny przebiegu rekonwalescencji.³⁰

Martwica kości szczęki i/lub żuchwy

U pacjentów leczonych sunitynibem zgłaszano przypadki martwicy kości szczęki/żuchwy (ONJ). Większość z nich obserwowano u osób przyjmujących wcześniej lub jednocześnie dożylnie bisfosfoniany, u których ONJ stanowi rozpoznane zagrożenie. Z tego względu należy zachować szczególną ostrożność, gdy sunitynib i dożylne bisfosfoniany stosowane są jednocześnie lub sekwencyjnie.³¹

Inwazyjne procedury dentystyczne są również czynnikiem ryzyka rozwoju ONJ. Przed rozpoczęciem leczenia sunitynibem należy rozważyć przeprowadzenie badania stomatologicznego i wdrożenie odpowiednich działań zapobiegawczych. U pacjentów przyjmujących dożylne bisfosfoniany należy w miarę możliwości unikać inwazyjnych procedur dentystycznych.³²

Nadwrażliwość i obrzęk naczynioruchowy

W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego spowodowanego nadwrażliwością, stosowanie sunitynibu powinno zostać przerwane, a pacjent powinien otrzymać standardową opiekę medyczną.³³

Drgawki i zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii

Podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu sunitynibu do obrotu zgłaszano przypadki napadów drgawkowych. U pacjentów z drgawkami i objawami zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii (RPLS), takimi jak:

• Nadciśnienie
• Ból głowy
• Zmniejszona czujność
• Zmiany psychiczne
• Utrata wzroku, w tym ślepota korowa

należy kontrolować objawy poprzez wdrożenie odpowiedniego leczenia, w tym farmakologicznej kontroli nadciśnienia. Zaleca się tymczasowe przerwanie stosowania sunitynibu. Po ustąpieniu objawów lekarz może rozważyć kontynuację leczenia.³⁴

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów leczonych sunitynibem rzadko obserwowano przypadki zespołu ostrego rozpadu guza (TLS), niektóre z nich prowadziły do zgonu. Czynniki ryzyka TLS obejmują:

• Dużą wielkość guza
• Przewlekłą niewydolność nerek w wywiadzie
• Skąpomocz
• Odwodnienie
• Niedociśnienie tętnicze
• Kwaśny odczyn moczu

Pacjentów należy ściśle monitorować i wdrożyć leczenie w razie wystąpienia wskazań klinicznych. Jako profilaktykę warto rozważyć odpowiednie nawodnienie pacjenta.³⁵

Zakażenia

Zgłaszano ciężkie zakażenia, z neutropenią lub bez neutropenii, w tym przypadki zakończone zgonem. Odnotowano nieliczne przypadki martwiczego zapalenia powięzi, w tym krocza, które czasami prowadziły do zgonu. U pacjentów z martwiczym zapaleniem powięzi należy natychmiast przerwać stosowanie sunitynibu i wdrożyć odpowiednie leczenie.³⁶

Hipoglikemia

Podczas leczenia sunitynibem zgłaszano przypadki zmniejszenia stężenia glukozy we krwi, niekiedy objawowe klinicznie i wymagające hospitalizacji z powodu utraty przytomności. W przypadku objawowej hipoglikemii należy tymczasowo przerwać podawanie sunitynibu.³⁷

U pacjentów z cukrzycą konieczne jest regularne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, aby ocenić, czy wymagane jest dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w celu zminimalizowania ryzyka hipoglikemii.³⁸

Zawartość sodu

Produkt leczniczy Sunitinib Zentiva zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, co oznacza, że jest uznawany za „wolny od sodu”.³⁹