Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu

Właściwości farmakokinetyczne sunitynibu zostały dokładnie przebadane zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z guzami litymi. Przeprowadzone badania obejmowały 135 zdrowych ochotników oraz 266 pacjentów z guzami litymi, wykazując podobne właściwości farmakokinetyczne w obu grupach badanych.¹

Liniowa farmakokinetyka i kumulacja leku

W zakresie dawkowania od 25 do 100 mg obserwuje się liniową farmakokinetykę sunitynibu, co oznacza, że pole pod krzywą zależności stężenia leku w osoczu od czasu (AUC) oraz stężenie maksymalne (Cmax) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Podczas podawania wielokrotnego sunitynib ulega kumulacji, przy czym jego stężenie zwiększa się 3–4-krotnie, natomiast stężenie jego podstawowego czynnego metabolitu (dezetylosunitynibu) zwiększa się 7–10-krotnie. Stan równowagi stężenia sunitynibu i jego metabolitu jest osiągany po 10-14 dniach podawania. Łączne stężenie osoczowe sunitynibu i jego czynnego metabolitu do 14. dnia wynosi 62,9–101 ng/ml, co stanowi docelowe stężenie terapeutyczne potwierdzane w badaniach przedklinicznych jako skuteczne w hamowaniu fosforylacji receptorów in vitro, co prowadzi do zatrzymania i/lub zahamowania wzrostu guzów in vivo. Warto podkreślić, że podstawowy czynny metabolit odpowiada za 23% do 37% całkowitej ekspozycji na lek, co istotnie wpływa na ogólny efekt terapeutyczny. Co ważne, nie obserwuje się istotnych zmian w farmakokinetyce sunitynibu lub jego metabolitu podczas kilkakrotnego podawania w ciągu doby ani w trakcie powtarzanych cyklów leczenia.²

Wchłanianie sunitynibu

Po podaniu doustnym sunitynibu maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest zazwyczaj po 6-12 godzinach od podania. Jest to określane jako tmax – czas od podania do osiągnięcia stężenia maksymalnego. Co istotne z punktu widzenia klinicznego, pokarm nie wpływa na biodostępność sunitynibu, co ułatwia stosowanie leku niezależnie od posiłków.³

Dystrybucja i związanie z białkami

Badania in vitro wykazały wysoki stopień wiązania się z białkami osocza zarówno w przypadku sunitynibu (95%), jak i jego podstawowego czynnego metabolitu (90%), niezależnie od stężenia. Sunitynib charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji (Vd) wynoszącą 2230 l, co wskazuje na znaczną penetrację leku do tkanek organizmu. Wysoka wartość Vd podkreśla zdolność sunitynibu do dotarcia do komórek nowotworowych w różnych tkankach.⁴

Interakcje metaboliczne

Badania in vitro dotyczące wartości stałej Ki dla wszystkich badanych izoenzymów cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 i CYP4A9/11) sugerują, że zarówno sunitynib, jak i jego podstawowy czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w sposób klinicznie istotny metabolizmu innych substancji leczniczych metabolizowanych przez te enzymy.⁵

Metabolizm sunitynibu

Sunitynib podlega metabolizmowi przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu. Metabolit ten podlega dalszym przemianom metabolicznym, również katalizowanym przez izoenzym CYP3A4. Z uwagi na istotną rolę tego izoenzymu w metabolizmie sunitynibu, należy unikać jednoczesnego podawania silnych induktorów lub inhibitorów CYP3A4, gdyż mogą one znacząco wpływać na stężenie leku w osoczu, potencjalnie zmieniając skuteczność terapii lub nasilając działania niepożądane.⁶

Eliminacja sunitynibu

Sunitynib jest wydalany głównie z kałem (61% podanej dawki), natomiast przez nerki ulega wydaleniu 16% dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Sunitynib i jego podstawowy czynny metabolit stanowią główne związki wykrywane w płynach ustrojowych: w osoczu (91,5% całkowitej radioaktywności), moczu (86,4%) i kale (73,8%). Pozostałe metabolity są identyfikowane w moczu i kale, jednak zazwyczaj nie są wykrywane w osoczu.

Całkowity klirens sunitynibu po podaniu doustnym (CL/F) wynosi 34-62 l/h. Po doustnym podaniu lek charakteryzuje się stosunkowo długim okresem półtrwania – dla sunitynibu wynosi on około 40-60 godzin, natomiast dla jego podstawowego czynnego metabolitu dietylowego – 80-110 godzin. Długi okres półtrwania ma istotne znaczenie kliniczne, gdyż umożliwia utrzymanie stężenia terapeutycznego przez dłuższy czas.⁷

Interakcje z inhibitorami BCRP

Badania in vitro wskazują, że sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi), które należy do grupy transporterów aktywnie usuwających substancje poza komórkę. W badaniu A6181038 oceniano potencjalną interakcję między sunitynibem a gefitynibem, który jest inhibitorem BCRP. Wyniki wykazały brak klinicznie istotnego wpływu na parametry farmakokinetyczne sunitynibu (Cmax i AUC) zarówno dla samego leku, jak i w połączeniu z jego metabolitem.⁸

Badanie A6181038 było wieloośrodkowym, otwartym badaniem klinicznym fazy I/II, którego celem była ocena bezpieczeństwa, tolerancji, maksymalnej tolerowanej dawki oraz aktywności przeciwnowotworowej sunitynibu stosowanego w skojarzeniu z gefitynibem u pacjentów z rakiem nerkowokomórkowym z przerzutami (MRCC). Jako drugorzędowy punkt końcowy badania analizowano parametry farmakokinetyczne gefitynibu (250 mg na dobę) oraz sunitynibu (37,5 mg na dobę w kohorcie nr 1 z 4 pacjentami i 50 mg na dobę w kohorcie nr 2 z 7 pacjentami, w schemacie 4 tygodnie leczenia i 2 tygodnie przerwy). Obserwowane zmiany parametrów farmakokinetycznych sunitynibu nie wykazywały klinicznej istotności i nie wskazywały na występowanie znaczących interakcji lekowych. Należy jednak zaznaczyć, że ze względu na małą liczebność grupy badanej oraz znaczną zmienność międzyosobniczą parametrów farmakokinetycznych, wyniki te powinny być interpretowane ostrożnie.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Biorąc pod uwagę, że sunitynib i jego główny metabolit są metabolizowane przede wszystkim przez wątrobę, ocena wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę leku ma istotne znaczenie kliniczne. Całkowita ekspozycja organizmu na sunitynib podany w pojedynczej dawce była porównywalna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A i B według klasyfikacji Childa-Pugha) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby.

Należy zwrócić uwagę, że nie przeprowadzono badań z zastosowaniem sunitynibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia C według klasyfikacji Childa-Pugha). Ponadto z badań klinicznych u pacjentów z nowotworami wykluczano osoby z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych: AlAT lub AspAT przekraczającą o ponad 2,5-krotnie górną granicę normy, lub o ponad 5,0-krotnie górną granicę normy, gdy zwiększenie to było związane z przerzutami do wątroby.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Populacyjne analizy farmakokinetyczne wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie zależy od klirensu kreatyniny (CLcr) w ocenianym zakresie 42-347 ml/min. Oznacza to, że u pacjentów z umiarkowanym upośledzeniem czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.

Ekspozycja ogólnoustrojowa po podaniu pojedynczej dawki sunitynibu była zbliżona u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Warto podkreślić, że mimo iż sunitynib i jego główny metabolit nie są eliminowane przez hemodializę u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa w tej grupie była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Ta obserwacja może mieć znaczenie kliniczne w kontekście doboru optymalnego dawkowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i ESRD.<sup data-drug="Sunitinib Zentiva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Populacyjne analizy farmakokinetyki wykazały, że klirens pozorny sunitynibu (CL/F) nie jest uzależniony od klirensu kreatyniny (Clcr) w ocenianym zakresie stężeń (42–347 ml/min). Ekspozycja ogólnoustrojowa po pojedynczej dawce sunitynibu była podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CLcr 80 ml/min). Mimo, iż sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD, całkowita ekspozycja ogólnoustrojowa była mniejsza o 47% dla sunitynibu i 31% dla głównego metabolitu w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek.”>11

Wpływ masy ciała i sprawności fizycznej

Analiza danych demograficznych w kontekście farmakokinetyki populacyjnej sunitynibu wskazuje, że nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała pacjenta ani jego sprawności fizycznej ocenianej za pomocą kwestionariusza Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Jest to istotna informacja kliniczna, ułatwiająca dobór dawkowania u różnorodnych pacjentów.¹²

Wpływ płci na farmakokinetykę

Dostępne dane wskazują na pewne różnice w farmakokinetyce sunitynibu między płciami. U kobiet obserwuje się o około 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) sunitynibu w porównaniu do mężczyzn. Różnica ta, choć zauważalna, nie wymaga jednak dostosowywania dawki początkowej leku w zależności od płci pacjenta.¹³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane dotyczące stosowania sunitynibu w populacji pediatrycznej są ograniczone, co stanowi ważne wyzwanie w optymalizacji terapii w tej grupie wiekowej. Przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej na podstawie zbiorczych danych od dorosłych pacjentów z nowotworami podścieliskowymi przewodu pokarmowego (GIST) i innymi guzami litymi oraz od dzieci i młodzieży z guzami litymi.

Wykonano analizy krokowego modelowania zmiennych kowariancji (ang. stepwise covariate modelling analyses) w celu oceny wpływu wieku, rozmiaru ciała (całkowitej masy ciała lub powierzchni ciała) oraz innych zmiennych na istotne parametry farmakokinetyczne sunitynibu i jego czynnego metabolitu. Z badanych czynników związanych z wiekiem i wymiarami ciała wykazano, że:

• Wiek znacząco wpływał na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy wiek pacjenta pediatrycznego, tym mniejszy pozorny klirens¹⁴
• Powierzchnia ciała znacząco wpływała na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia ciała, tym mniejszy pozorny klirens¹⁵

Dodatkowo, zintegrowana populacyjna analiza farmakokinetyczna danych zbiorczych z 3 badań klinicznych przeprowadzonych z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 6 do 11 lat i od 12 do 17 lat (2 badania kliniczne u pacjentów z guzami litymi i 1 badanie kliniczne u pacjentów z GIST) potwierdziła, że wyjściowe pole powierzchni ciała (BSA) stanowi istotną współzmienną wpływającą na pozorny klirens sunitynibu i jego czynnego metabolitu.

Na podstawie tej analizy prognozuje się, że podanie dawki około 20 mg/m² pc. na dobę (zakres BSA: 1,10–1,87 m²) u dzieci i młodzieży pozwoli uzyskać ekspozycję na sunitynib i jego czynny metabolit w osoczu porównywalną z ekspozycją u dorosłych pacjentów z GIST leczonych dawką 50 mg na dobę według schematu 4/2 (AUC 1233 ng*h/ml).¹⁶

W badaniach pediatrycznych dawka początkowa sunitynibu wynosiła 15 mg/m² pc. (bazując na maksymalnej tolerowanej dawce ustalonej w badaniu fazy I z eskalacją dawki). U pediatrycznych pacjentów z GIST dawkę tę zwiększano następnie do 22 mg/m² pc., a później do 30 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej wynoszącej 50 mg na dobę), w zależności od indywidualnej tolerancji i bezpieczeństwa stosowania u konkretnego pacjenta.

Co więcej, według opublikowanych danych literaturowych, u pacjentów pediatrycznych z GIST stosowano obliczoną dawkę początkową w zakresie od 16,6 mg/m² pc. do 36 mg/m² pc., którą w razie potrzeby zwiększano nawet do 40,4 mg/m² pc. (nie przekraczając dawki całkowitej 50 mg na dobę).¹⁷