Właściwości farmakokinetyczne leku Staveran 80

Werapamilu chlorowodorek, substancja czynna preparatu Staveran 80, występuje w postaci mieszaniny racemicznej zawierającej w równych proporcjach enancjomer R i enancjomer S. Charakteryzuje się wysokim stopniem metabolizmu, w wyniku którego powstaje 12 różnych metabolitów wykrywanych w moczu. Spośród nich najważniejszy jest norwerapamil, który stanowi około 6% wydalanego leku i wykazuje 10-20% aktywności farmakologicznej związku macierzystego. W stanie stacjonarnym stężenia norwerapamilu i werapamilu są porównywalne. Stabilizacja stężeń następuje po 3-4 dniach regularnego przyjmowania leku raz na dobę.¹

Wchłanianie

Werapamil po podaniu doustnym charakteryzuje się wysokim stopniem wchłaniania z jelita cienkiego, przekraczającym 90%. Ze względu na znaczący efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, średnia biodostępność systemowa niezmienionego związku po podaniu pojedynczej dawki preparatu o niemodyfikowanym uwalnianiu wynosi 22%, natomiast w przypadku preparatu o przedłużonym uwalnianiu – około 33%. Warto podkreślić, że biodostępność wzrasta około dwukrotnie podczas terapii wielodawkowej.²

Maksymalne stężenie werapamilu w osoczu osiągane jest po 1-2 godzinach od przyjęcia preparatu o niemodyfikowanym uwalnianiu oraz po 4-5 godzinach w przypadku formy o przedłużonym uwalnianiu. Natomiast maksymalne stężenie norwerapamilu w osoczu występuje po 1 godzinie dla preparatu o niemodyfikowanym uwalnianiu i po 5 godzinach dla formy o przedłużonym uwalnianiu. Istotny jest fakt, że pokarm nie wpływa na biodostępność werapamilu.³

Dystrybucja

Werapamil podlega szerokiej dystrybucji w tkankach organizmu. Objętość dystrybucji waha się od 1,8 do 6,8 l/kg masy ciała u osób zdrowych. Lek charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 90%.⁴

Metabolizm

Werapamil podlega intensywnym procesom metabolicznym. Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie werapamilu uczestniczą liczne izoenzymy cytochromu P450, w tym: CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18. U zdrowych osób, werapamilu chlorowodorek podany drogą doustną jest w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie.⁵

Zidentyfikowano dwanaście metabolitów werapamilu, przy czym większość z nich występuje jedynie w śladowych ilościach. Główne metabolity powstają w wyniku różnorodnych procesów N- i O-dealkilacji werapamilu. Spośród wszystkich metabolitów tylko norwerapamil wykazuje istotne działanie farmakologiczne, które szacuje się na około 20% aktywności związku macierzystego. Zostało to potwierdzone w badaniach przeprowadzonych na psach.⁶

Eliminacja

Po podaniu doustnym okres półtrwania werapamilu w fazie eliminacji wynosi od trzech do siedmiu godzin. Proces wydalania leku odbywa się głównie drogą nerkową – około 50% podanej dawki jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin, a 70% w ciągu pięciu dni. Z kałem wydalane jest do 16% przyjętej dawki. Warto zauważyć, że tylko około 3-4% leku wydalanego przez nerki występuje w postaci niezmienionej.⁷

Całkowity klirens werapamilu ma wartość zbliżoną do objętości krwi przepływającej przez wątrobę, wynoszącą około 1 l/h/kg masy ciała, z zakresem od 0,7 do 1,3 l/h/kg masy ciała.⁸

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Dzieci i młodzież

Dane dotyczące farmakokinetyki werapamilu u dzieci i młodzieży są ograniczone. Z dostępnych informacji wynika, że stężenia werapamilu w stanie stacjonarnym po podaniu doustnym w populacji pediatrycznej są nieco niższe w porównaniu do wartości obserwowanych u dorosłych.⁹

Osoby w podeszłym wieku

Starzenie się organizmu może wpływać na parametry farmakokinetyczne werapamilu u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. U osób w podeszłym wieku okres półtrwania w fazie eliminacji może być wydłużony. Istotny jest jednak fakt, że działanie hipotensyjne werapamilu nie wykazuje zależności od wieku pacjenta.¹⁰

Niewydolność nerek

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę werapamilu. Potwierdzają to badania porównawcze przeprowadzone u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek oraz u osób z prawidłową funkcją nerek. Należy podkreślić, że zarówno werapamilu, jak i norwerapamilu nie można w znaczącym stopniu usunąć poprzez hemodializę.¹¹

Niewydolność wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się wydłużenie okresu półtrwania werapamilu. Jest to spowodowane zmniejszonym klirensem leku po podaniu doustnym oraz zwiększoną objętością dystrybucji.¹²