Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Staveran

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania werapamilu (substancji czynnej leku Staveran) obejmują wyniki badań toksyczności przewlekłej, działania teratogennego, genotoksycznego oraz rakotwórczego. Badania te dostarczają istotnych informacji na temat profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność przewlekła

Przeprowadzono liczne badania na zwierzętach laboratoryjnych, w których oceniano tolerancję przewlekłego podawania werapamilu. Zwierzętom podawano substancję czynną wraz z pożywieniem w różnych dawkach:²

• Szczury otrzymywały dawki od 10 mg/kg masy ciała do 62,5 mg/kg masy ciała
• Psy rasy Beagle otrzymywały dawki od 10 mg/kg masy ciała do 85 mg/kg masy ciała

Wyniki tych badań wskazują na dobrą tolerancję werapamilu. Jedyne objawy toksyczności obserwowano w badaniu, w którym psom rasy Beagle podawano dawki toksyczne (60 mg/kg masy ciała i większe). W takich przypadkach odnotowano:³

• Bradykardię (zwolnienie czynności serca)
• Zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego
• Obniżenie ciśnienia tętniczego

Dodatkowo zaobserwowano przerost dziąseł, który ustępował po odstawieniu werapamilu.⁴

Działanie teratogenne

Badania działania teratogennego werapamilu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, stosując różne schematy dawkowania:⁵

• Samice królików otrzymywały dawki 5 mg/kg masy ciała i 15 mg/kg masy ciała
• Samice szczurów otrzymywały dawki od 15 mg/kg masy ciała do 60 mg/kg masy ciała

W żadnym z powyższych schematów dawkowania nie wykazano działania teratogennego werapamilu. Efekt embriotoksyczny obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych, przekraczających 60 mg/kg masy ciała – w tych przypadkach stwierdzono większy współczynnik resorpcji płodów w porównaniu z grupą kontrolną.⁶

Szczegółowe badania wpływu na rozród przeprowadzono u królików i szczurów, którym podawano doustnie werapamil w dawkach:⁷

• U królików – do 1,5 razy większych od stosowanej doustnie dawki dobowej u ludzi (15 mg/kg masy ciała na dobę)
• U szczurów – do 6 razy większych od stosowanej doustnie dawki dobowej u ludzi (60 mg/kg masy ciała na dobę)

Badania te nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne werapamilu. Jednakże u szczurów dawka 6-krotnie większa od dawki stosowanej u ludzi powodowała letalność dla zarodka oraz opóźnienie wzrostu i rozwoju płodu. Efekty te były prawdopodobnie związane z działaniem niepożądanym u samic, wyrażającym się zmniejszeniem przyrostu masy ciała. Wykazano także, że taka dawka doustna wywołuje niedociśnienie tętnicze u szczurów.⁸

Warto podkreślić, że nie przeprowadzono odpowiednich i właściwie kontrolowanych badań u kobiet w ciąży.⁹

Działanie genotoksyczne

Potencjalne działanie genotoksyczne werapamilu oceniano za pomocą szeregu standardowych testów:¹⁰

1. Test Amesa – oceniający potencjał mutagenny substancji
2. Test aberracji chromosomalnej na ludzkich limfocytach in vitro – wykrywający strukturalne uszkodzenia chromosomów
3. Test indukcji siostrzanych chromatyd przeprowadzony na:
   • ludzkich limfocytach in vitro
   • komórkach szpiku kostnego chińskiego chomika
4. Test transformacji komórkowej na embrionalnych komórkach chomika syryjskiego – oceniający zdolność substancji do wywoływania zmian nowotworowych w komórkach

W żadnym z przeprowadzonych testów nie stwierdzono genotoksycznego działania werapamilu, co wskazuje na brak potencjału wywoływania uszkodzeń materiału genetycznego.¹¹

Działanie rakotwórcze

Ocenę potencjalnego działania rakotwórczego werapamilu przeprowadzono w długoterminowym badaniu na szczurach. Zwierzętom podawano werapamil w szerokim zakresie dawek – od 10 mg/kg masy ciała do 120 mg/kg masy ciała – przez okres 24 miesięcy. W badaniu tym nie wykazano potencjalnego działania rakotwórczego werapamilu, co potwierdza bezpieczeństwo długotrwałego stosowania substancji.¹²