Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sobycombi

Produkt leczniczy Sobycombi zawiera dwie substancje czynne: bisoprololu fumaran oraz amlodypinę (w postaci amlodypiny bezylanu). Poniżej przedstawiono szczegółowe dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania obu składników, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych.¹

Bezpieczeństwo stosowania bisoprololu w badaniach przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne bisoprololu, obejmujące ocenę bezpieczeństwa farmakologicznego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.²

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano, że bisoprolol podawany w dużych dawkach wywierał toksyczny wpływ na organizm matki, co objawiało się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu oraz ograniczonym przyrostem masy ciała. Dodatkowo obserwowano toksyczny wpływ na zarodki i płody, obejmujący:³

• zwiększone ryzyko resorpcji zarodków
• zmniejszoną masę urodzeniową potomstwa
• opóźnienie rozwoju fizycznego

Co istotne, badania nie wykazały działania teratogennego bisoprololu, co oznacza, że substancja ta nie powoduje wad rozwojowych u płodu.⁴

Bezpieczeństwo stosowania amlodypiny w badaniach przedklinicznych

Wpływ amlodypiny na rozrodczość

Badania wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na gryzoniach (szczury i myszy) wykazały niekorzystny wpływ na przebieg porodu i losy potomstwa. Obserwowano następujące efekty po zastosowaniu amlodypiny w dawkach około 50 razy większych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała):⁵

• opóźnienie daty porodu
• wydłużenie czasu trwania porodu
• zmniejszoną przeżywalność potomstwa

Wpływ amlodypiny na płodność

Badania nie wykazały negatywnego wpływu amlodypiny na płodność szczurów przy stosowaniu dawek do 10 mg/kg/dobę, co w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała stanowi dawkę ośmiokrotnie większą od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg. Badania prowadzono u samców przez 64 dni oraz u samic przez 14 dni przed parowaniem.⁶

W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi w przeliczeniu na mg/kg przez 30 dni, stwierdzono:⁷

• zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• zmniejszenie gęstości nasienia
• zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Badania dotyczące rakotwórczości i mutagenezy amlodypiny

Przeprowadzono długoterminowe badania potencjalnego działania rakotwórczego amlodypiny u szczurów i myszy otrzymujących substancję w karmie przez dwa lata. Zastosowane dawki dobowe wynosiły: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę.⁸

W przeprowadzonych badaniach nie stwierdzono cech działania rakotwórczego amlodypiny. Należy podkreślić, że największa stosowana dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów.⁹

Przeprowadzone badania mutagenności nie wykazały działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.¹⁰

* Przeliczenia dokonano na podstawie masy ciała pacjenta wynoszącej 50 kg.¹¹