Właściwości farmakokinetyczne leku Sobycombi

Produkt leczniczy Sobycombi zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz amlodypinę (w postaci bezylanu), dostępne w różnych dawkach: 5 mg + 5 mg, 5 mg + 10 mg, 10 mg + 5 mg oraz 10 mg + 10 mg w postaci tabletek. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące właściwości farmakokinetycznych obu składników preparatu.¹

Wchłanianie i dystrybucja

Bisoprolol – wchłanianie i dystrybucja

Po podaniu doustnym bisoprolol wykazuje bardzo dobrą absorpcję z przewodu pokarmowego, a jego biodostępność osiąga około 90%. Substancja charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 3,5 l/kg. Wiązanie bisoprololu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie i wynosi około 30%.²

Amlodypina – wchłanianie i dystrybucja

Amlodypina po doustnym podaniu w dawkach terapeutycznych również charakteryzuje się dobrym wchłanianiem. Maksymalne stężenie we krwi osiąga w ciągu 6-12 godzin od momentu podania dawki. Biodostępność bezwzględna amlodypiny szacowana jest na poziomie od 64% do 80%. Objętość dystrybucji tej substancji wynosi około 21 l/kg. Badania przeprowadzone w warunkach in vitro wykazały, że znacząca ilość amlodypiny znajdującej się w krążeniu (około 97,5%) ulega związaniu z białkami osocza. Warto podkreślić, że przyjmowanie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.³

Metabolizm i eliminacja

Bisoprolol – metabolizm i wydalanie

Bisoprolol jest eliminowany z organizmu dwiema równoległymi drogami. Pierwsza droga obejmuje metabolizm w wątrobie, gdzie 50% substancji ulega przemianie do nieczynnych metabolitów, które następnie są usuwane przez nerki. Druga droga to bezpośrednie wydalanie niezmienionej substancji przez nerki, co również stanowi 50% dawki. Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/godzinę. Okres półtrwania w osoczu wynosi 10-12 godzin, co pozwala na uzyskanie 24-godzinnej skuteczności terapeutycznej przy dawkowaniu raz na dobę.⁴

Amlodypina – metabolizm i wydalanie

Amlodypina charakteryzuje się znacznie dłuższym końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza, wynoszącym około 35-50 godzin, co również umożliwia dawkowanie raz na dobę. Substancja ta jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie, gdzie powstają nieczynne metabolity. Około 10% amlodypiny wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem, natomiast tą samą drogą zostaje wydalone około 60% metabolitów.⁵

Liniowość lub nieliniowość parametrów farmakokinetycznych

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie jest zależna od wieku pacjenta, co stanowi korzystną cechę w praktyce klinicznej.⁶

Farmakokinetyka w grupach szczególnych

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby i nerek

Ze względu na zrównoważony profil eliminacji bisoprololu (w takim samym stopniu przez nerki i wątrobę), nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub niewydolnością nerek.⁷

W przypadku amlodypiny dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. U pacjentów z niewydolnością wątroby obserwuje się zmniejszony klirens amlodypiny, czego konsekwencją jest dłuższy okres półtrwania oraz zwiększenie AUC (pola pod krzywą stężenia w czasie) o około 40-60%.⁸

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest podobny jak u osób młodszych. Jednak klirens amlodypiny u pacjentów geriatrycznych wykazuje tendencję do zmniejszania się, co powoduje zwiększenie AUC oraz wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji zaobserwowano również u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, co odpowiada oczekiwaniom dla tej grupy wiekowej.⁹

Dane przedkliniczne

Bisoprolol – dane przedkliniczne

Dane przedkliniczne uzyskane dla bisoprololu na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka. Podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol w dużych dawkach wykazywał toksyczność wobec samic (zmniejszał przyjmowanie pokarmu i przyrost masy ciała) oraz wobec zarodków i płodów (zwiększał ryzyko resorpcji, zmniejszał masę urodzeniową potomstwa i opóźniał rozwój fizyczny), jednak nie wykazano działania teratogennego tej substancji.¹⁰

Amlodypina – dane przedkliniczne

Badania dotyczące wpływu amlodypiny na rozród przeprowadzone na szczurach i myszach wykazały opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu i zmniejszoną przeżywalność potomstwa po zastosowaniu dawek około 50-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).¹¹

W ocenie wpływu na płodność nie stwierdzono oddziaływania amlodypiny podawanej w dawkach do 10 mg/kg/dobę (co odpowiada dawce ośmiokrotnie większej od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) u szczurów (u samców podawanej przez 64 dni, a u samic przez 14 dni przed parowaniem). W innym badaniu na szczurach, w którym samcom podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do dawki stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg) przez 30 dni, zaobserwowano zarówno zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, jak również zmniejszenie gęstości nasienia oraz liczby dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.¹²

Badania długoterminowe przeprowadzone u szczurów i myszy, którym podawano amlodypinę w karmie przez dwa lata w dawkach dobowych: 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę, nie wykazały działania rakotwórczego tej substancji. Najwyższa dawka (która w przypadku myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. W badaniach mutagenności nie stwierdzono działań związanych z podawanym lekiem ani na poziomie genów, ani chromosomów.¹³

Zestawienie właściwości farmakokinetycznych bisoprololu i amlodypiny