Właściwości farmakodynamiczne leku Sobycombi

Produkt leczniczy Sobycombi stanowi połączenie dwóch substancji aktywnych: bisoprololu fumaranu i amlodypiny bezylanu. Lek ten należy do grupy farmakoterapeutycznej: beta-adrenolityki w połączeniach z innymi lekami (kod ATC: C07FB07), co determinuje jego właściwości farmakodynamiczne oraz spektrum działania terapeutycznego w układzie sercowo-naczyniowym.¹

Mechanizm działania bisoprololu

Bisoprolol charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec receptorów beta1-adrenergicznych. Jest pozbawiony wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej oraz istotnych właściwości stabilizujących błonę komórkową. Wykazuje jedynie niewielkie powinowactwo do receptorów beta2 zlokalizowanych w mięśniach gładkich oskrzeli i naczyń oraz do receptorów beta2 zaangażowanych w regulację metabolizmu. Dzięki takiemu profilowi farmakodynamicznemu bisoprolol zazwyczaj nie wpływa na opór dróg oddechowych ani na efekty metaboliczne zależne od receptorów beta2. Jego selektywność względem receptorów beta1-adrenergicznych utrzymuje się nawet przy zastosowaniu dawek terapeutycznych.²

Przy pojedynczym podaniu pacjentom z chorobą wieńcową, ale bez przewlekłej niewydolności serca, bisoprolol powoduje zmniejszenie częstości akcji serca oraz objętości wyrzutowej, co w konsekwencji prowadzi do redukcji pojemności minutowej i zużycia tlenu. Efekt działania bisoprololu zmienia się w trakcie długotrwałej terapii – początkowo zwiększony opór obwodowy ulega zmniejszeniu podczas kontynuacji leczenia.³

Mechanizm działania amlodypiny

Amlodypina jest antagonistą wapnia z grupy dihydropirydyny, działającym jako lek blokujący wolne kanały wapniowe lub antagonista jonów wapniowych. Jej główny mechanizm działania polega na hamowaniu napływu jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego oraz komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych.⁴

Działanie przeciwnadciśnieniowe amlodypiny wynika z bezpośredniego efektu zwiotczającego na mięśnie gładkie naczyń. Mechanizm łagodzenia dławicy piersiowej jest złożony i nie został w pełni wyjaśniony, jednak wiadomo, że amlodypina redukuje całkowite niedokrwienie poprzez dwa główne działania:⁵

1. Rozszerzanie tętniczek obwodowych, co prowadzi do zmniejszenia całkowitego oporu obwodowego (obciążenia następczego). Efekt ten odciąża serce, zmniejszając zużycie energii przez mięsień sercowy oraz jego zapotrzebowanie na tlen, przy zachowaniu stałej częstości pracy serca.⁶
2. Rozszerzanie głównych tętnic wieńcowych oraz tętniczek wieńcowych, zarówno w obszarach niezmienionych chorobowo, jak i w rejonach dotkniętych niedokrwieniem. Działanie to poprawia dopływ tlenu do mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów ze skurczem tętnic wieńcowych (dławica Prinzmetala, określana również jako dławica odmienna).⁷

Efekty kliniczne amlodypiny

U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym amlodypina podawana raz na dobę zapewnia znaczące klinicznie obniżenie ciśnienia tętniczego w ciągu całej doby (24 godzin), zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ze względu na powolny początek działania, stosowanie amlodypiny nie wywołuje nagłego niedociśnienia tętniczego.⁸

W przypadku dławicy piersiowej, podawanie amlodypiny raz dziennie przynosi następujące korzyści kliniczne:⁹

• Wydłużenie całkowitego czasu wysiłku
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm
• Zmniejszenie częstości występowania napadów dławicowych
• Zmniejszenie liczby używanych tabletek glicerolu triazotanu

Amlodypina charakteryzuje się neutralnym profilem metabolicznym – nie powoduje niekorzystnych efektów metabolicznych ani zmian w profilu lipidowym osocza. Cecha ta umożliwia stosowanie leku u pacjentów ze współistniejącymi schorzeniami, takimi jak astma oskrzelowa, cukrzyca czy dna moczanowa.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne

Wchłanianie i dystrybucja

Bisoprolol po podaniu doustnym wykazuje wysoką biodostępność wynoszącą około 90%. Objętość dystrybucji wynosi 3,5 l/kg, a wiązanie z białkami osocza kształtuje się na poziomie około 30%.¹¹

Amlodypina po podaniu doustnym w dawkach terapeutycznych jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie we krwi osiąga w ciągu 6-12 godzin od podania. Bezwzględna biodostępność amlodypiny szacowana jest na 64-80%. Objętość dystrybucji wynosi około 21 l/kg. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej we krwi amlodypiny wiąże się z białkami osocza. Co istotne, biodostępność amlodypiny pozostaje niezmieniona pod wpływem pokarmu.¹²

Metabolizm i wydalanie

Bisoprolol podlega eliminacji z organizmu dwoma drogami: 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki. Pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w niezmienionej postaci. Całkowity klirens bisoprololu wynosi około 15 l/godzinę. Okres półtrwania w osoczu, który wynosi 10-12 godzin, zapewnia 24-godzinną skuteczność terapeutyczną przy dawkowaniu raz na dobę.¹³

Amlodypina charakteryzuje się znacznie dłuższym końcowym okresem półtrwania w fazie eliminacji z osocza, wynoszącym około 35-50 godzin, co również umożliwia dawkowanie raz na dobę. Jest ona w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% amlodypiny jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem, tą samą drogą eliminowane jest około 60% metabolitów.¹⁴

Liniowość farmakokinetyki

Kinetyka bisoprololu ma charakter liniowy i nie wykazuje zależności od wieku pacjenta.¹⁵

Stosowanie w zaburzeniach czynności wątroby i nerek

Ze względu na dwutorowy mechanizm eliminacji bisoprololu (równy udział nerek i wątroby), modyfikacja dawki nie jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub niewydolnością nerek.¹⁶

W przypadku amlodypiny dostępne dane kliniczne dotyczące stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są bardzo ograniczone. Wiadomo jednak, że u pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny ulega zmniejszeniu, co skutkuje dłuższym okresem półtrwania oraz zwiększeniem AUC (pola pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie) o około 40-60%.¹⁷

Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu pozostaje podobny jak u osób młodszych. Jednakże klirens amlodypiny u osób starszych wykazuje tendencję spadkową, co prowadzi do:¹⁸

• Zwiększenia AUC (pola pod krzywą stężenia leku we krwi w czasie)
• Wydłużenia okresu półtrwania w fazie eliminacji

Te zmiany farmakokinetyczne obserwowane u pacjentów w podeszłym wieku z zastoinową niewydolnością serca są zgodne z przewidywaniami dla tej grupy wiekowej.¹⁹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Bisoprolol – dane przedkliniczne

Badania przedkliniczne bisoprololu, obejmujące konwencjonalne testy farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁰

Podobnie jak inne beta-adrenolityki, bisoprolol podawany w dużych dawkach wykazywał toksyczność matczyno-płodową, która objawiała się:²¹

• Zmniejszeniem przyjmowania pokarmu i przyrostu masy ciała u matki
• Zwiększonym ryzykiem resorpcji płodu
• Zmniejszeniem masy urodzeniowej potomstwa
• Opóźnieniem rozwoju fizycznego potomstwa

Co istotne, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego.²²

Amlodypina – dane przedkliniczne

Wpływ na rozrodczość: Badania na szczurach i myszach wykazały, że amlodypina może powodować opóźnienie daty porodu, wydłużenie czasu trwania porodu oraz zmniejszenie przeżywalności potomstwa. Efekty te obserwowano przy dawkach około 50-krotnie wyższych niż maksymalna zalecana dawka dla ludzi (w przeliczeniu na mg/kg masy ciała).²³

Wpływ na płodność: Amlodypina podawana szczurom w dawkach do 10 mg/kg/dobę (ośmiokrotnie wyższych od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) nie wpływała na płodność zwierząt. W innym badaniu, gdzie samcom szczurów podawano amlodypinę w postaci bezylanu w dawce porównywalnej do stosowanej u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg), zaobserwowano:²⁴

• Zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego w osoczu
• Zmniejszenie stężenia testosteronu w osoczu
• Zmniejszenie gęstości nasienia
• Zmniejszenie liczby dojrzałych spermatyd
• Zmniejszenie liczby komórek Sertoliego

Potencjał rakotwórczy i mutagenny: Badania rakotwórczości prowadzone przez dwa lata na szczurach i myszach otrzymujących amlodypinę w karmie w dawkach 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dobę nie wykazały działania karcynogennego. Najwyższa badana dawka (która u myszy była zbliżona, a u szczurów dwukrotnie większa od maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi wynoszącej 10 mg, w przeliczeniu na mg/m² powierzchni ciała) była zbliżona do maksymalnej tolerowanej dawki dla myszy, ale nie dla szczurów. Badania mutagenności nie wykazały żadnych działań związanych z podawanym lekiem, zarówno na poziomie genów, jak i chromosomów.²⁵