Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Sitagliptin Adamed

Badania przedkliniczne sytagliptyny dostarczyły szczegółowych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa substancji czynnej w odniesieniu do różnych narządów i układów, a także jej potencjalnego wpływu na rozrodczość, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego. Poniżej przedstawiono kompleksowy przegląd tych danych z uwzględnieniem marginesów bezpieczeństwa w porównaniu z dawkami stosowanymi u ludzi.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach przedklinicznych na gryzoniach odnotowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki, ale wyłącznie przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji obserwowany u człowieka. Co istotne, przy 19-krotnym przekroczeniu poziomu ekspozycji człowieka nie zaobserwowano żadnych negatywnych skutków dla tych narządów, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości w budowie siekaczy przy narażeniu 67-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną u ludzi. Jednak w badaniu trwającym 14 tygodni, przy 58-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej, nie wykazano żadnego wpływu na uzębienie zwierząt. Znaczenie tych obserwacji dla człowieka pozostaje nieustalone.³

Neurotoksyczność w badaniach na psach

W badaniach na psach, przy ekspozycji około 23-krotnie przekraczającej narażenie kliniczne u ludzi, zaobserwowano przemijające objawy fizykalne związane z podawaniem sytagliptyny. Do objawów tych należały:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Te obserwacje wskazywały na potencjalne toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Dodatkowo w badaniach histopatologicznych wykryto zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy podobnym poziomie ekspozycji (23-krotność narażenia człowieka). Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa, przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry.⁵

Genotoksyczność i potencjał rakotwórczy

Badania przedkliniczne nie wykazały genotoksycznego działania sytagliptyny. W zakresie potencjału karcinogennego wyniki różniły się w zależności od gatunku zwierząt doświadczalnych:⁶

• Myszy: nie zaobserwowano działania rakotwórczego
• Szczury: stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy ekspozycję człowieka

Istotnym jest, że wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym a indukcją nowotworów wątroby u szczurów. Zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom bez obserwowanego wpływu stanowi 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.⁷

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Badania przedkliniczne oceniające wpływ sytagliptyny na rozrodczość i rozwój potomstwa dostarczyły następujących danych:⁸

• Nie zaobserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców szczurów przy podawaniu sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia
• W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów nie wykazano działań niepożądanych związanych z podawaniem sytagliptyny

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem sytagliptyną, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber). Efekt ten obserwowano przy narażeniu ustrojowym ponad 29-krotnie przekraczającym ekspozycję człowieka.⁹

U królików toksyczny wpływ na organizm matki zaobserwowano przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotność dawki dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹⁰

Przenikanie do mleka

Przedkliniczne badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznych ilościach do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do stężenia w osoczu wynosi 4:1, co może mieć znaczenie podczas rozważania stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹¹

Marginesy bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny, charakteryzujący się szerokim marginesem bezpieczeństwa. Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy poziomach ekspozycji znacznie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi, co sugeruje ograniczone ryzyko dla pacjentów przyjmujących lek w zalecanych dawkach terapeutycznych.¹²