Właściwości farmakodynamiczne leku Sitagliptin Adamed

Sitagliptyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki stosowane w cukrzycy, a dokładniej inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), której przypisano kod ATC: A10BH01. Jest to doustny lek hipoglikemizujący, którego zasadniczym mechanizmem działania jest hamowanie aktywności enzymu DPP-4.¹

Mechanizm działania

Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania sytagliptyny wynika z jej pośredniego wpływu na zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn. Hormony te, w szczególności glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są uwalniane w jelicie przez całą dobę, a ich stężenie wzrasta w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią istotny element endogennego systemu regulującego fizjologiczną homeostazę glukozy.²

Mechanizm działania inkretyn polega na tym, że przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy we krwi, GLP-1 oraz GIP stymulują syntezę i uwalnianie insuliny z komórek beta trzustki. Proces ten zachodzi poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. Badania na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazały, że terapia GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta trzustki oraz pobudza biosyntezę i uwalnianie insuliny. Podwyższone stężenie insuliny prowadzi do nasilenia wychwytu glukozy w tkankach.³

Dodatkowo GLP-1 wykazuje zdolność do zmniejszania wydzielania glukagonu przez komórki alfa trzustki. Obniżenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym wzroście stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia produkcji glukozy w wątrobie, co skutkuje zmniejszeniem glikemii.⁴

Ważną cechą działania GLP-1 i GIP jest zależność od stężenia glukozy we krwi. Gdy stężenie glukozy jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Natomiast wraz ze wzrostem glikemii powyżej wartości prawidłowych, nasila się stymulacja uwalniania insuliny przez oba hormony inkretynowe. Co istotne, GLP-1 nie zaburza fizjologicznej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię, co ma znaczenie dla bezpieczeństwa terapii.⁵

W warunkach fizjologicznych, aktywność inkretyn jest ograniczana przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę tych hormonów do nieaktywnych metabolitów. Sytagliptyna, blokując działanie enzymu DPP-4, zapobiega degradacji inkretyn, co skutkuje zwiększeniem stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu. W konsekwencji dochodzi do nasilenia sekrecji insuliny i zmniejszenia stężenia glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy.⁶

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią, opisane zmiany stężeń insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny glikowanej A1c (HbA1c) oraz redukcji stężenia glukozy na czczo i po posiłku. Mechanizm działania sytagliptyny, który jest zależny od stężenia glukozy, różni się istotnie od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Te ostatnie zwiększają wydzielanie insuliny niezależnie od glikemii, co może prowadzić do hipoglikemii zarówno u pacjentów z cukrzycą typu 2, jak i u osób zdrowych.⁷

Sytagliptyna charakteryzuje się silnym i wysoce selektywnym działaniem hamującym na enzym DPP-4, nie wpływając przy tym na blisko spokrewnione enzymy DPP-8 czy DPP-9 w stężeniach terapeutycznych, co minimalizuje ryzyko działań niepożądanych wynikających z nieselektywnego hamowania enzymów.⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sytagliptyna wykazuje ogólną zdolność do poprawy kontroli glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.⁹

Monoterapia sytagliptyną

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii sytagliptyną. Leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę prowadziło do istotnej poprawy wartości HbA1c, stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG) oraz stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG) w porównaniu z placebo w badaniach trwających 18 i 24 tygodnie.¹⁰

Obserwowano także poprawę zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, w tym wskaźnika HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunku proinsuliny do insuliny oraz parametrów reaktywności komórek beta ocenianych podczas testu tolerancji glukozy po posiłku z częstym pobieraniem próbek.¹¹

Częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do obserwowanej w grupie placebo. Istotne jest, że stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi, w przeciwieństwie do niewielkiego zmniejszenia masy ciała obserwowanego u pacjentów otrzymujących placebo.¹²

Leczenie skojarzone z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna stosowana w jednorazowej dawce dobowej 100 mg w skojarzeniu z metforminą prowadziła do istotnej poprawy parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z obserwowaną w grupie placebo. Częstość występowania hipoglikemii była podobna u chorych leczonych sytagliptyną i placebo.¹³

Leczenie skojarzone z pioglitazonem

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym oceniano również skuteczność sytagliptyny w jednorazowej dawce dobowej 100 mg w skojarzeniu z pioglitazonem. Stwierdzono istotną poprawę parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo. Zmiany masy ciała oraz częstość występowania hipoglikemii były porównywalne między grupą otrzymującą sytagliptynę a grupą placebo.¹⁴

Leczenie skojarzone z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do schematu leczenia obejmującego glimepiryd w monoterapii lub glimepiryd w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny do tego schematu leczenia powodowało istotną poprawę parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.¹⁵

Leczenie skojarzone z pioglitazonem i metforminą

W 26-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Wykazano, że dodanie sytagliptyny do tego schematu leczenia prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była podobna u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo. Również częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu grupach.¹⁶

Leczenie skojarzone z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano efekty dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do terapii insuliną (w stabilnej dawce przez przynajmniej 10 tygodni), stosowaną z metforminą lub bez niej (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów otrzymujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny, natomiast u chorych przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek. Dołączenie sytagliptyny do insulinoterapii prowadziło do znaczącej poprawy parametrów glikemii. W żadnej z badanych grup nie zaobserwowano istotnej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹⁷

Leczenie początkowe – terapia skojarzona

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo oceniano efektywność leczenia początkowego z zastosowaniem sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Terapia skojarzona wiązała się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmiany masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą były podobne do obserwowanych u chorych leczonych wyłącznie metforminą lub otrzymujących placebo. U pacjentów przyjmujących samą sytagliptynę nie odnotowano istotnych zmian masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.¹⁸