Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny – wprowadzenie

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny opisują proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania substancji czynnej w organizmie. Znajomość tych parametrów ma kluczowe znaczenie dla optymalnego dawkowania leku oraz przewidywania potencjalnych interakcji z innymi lekami. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny w różnych grupach pacjentów, ze szczególnym uwzględnieniem wpływu zaburzeń czynności nerek i wątroby na parametry farmakokinetyczne leku.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, stężenie maksymalne (Cmax) osiąga wartość 950 nM, a szczytowe stężenia w osoczu krwi (mediana Tmax) obserwuje się w okresie od 1 do 4 godzin po podaniu. Średnie pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) wynosi 8,52 µM•h. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na dobre wchłanianie substancji czynnej.²

Istotną cechą sytagliptyny jest brak wpływu pokarmu na jej farmakokinetykę. Spożywanie leku podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na parametry farmakokinetyczne, co oznacza, że Sitagliptin Adamed może być przyjmowany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od niego.³

W odniesieniu do zależności dawka-stężenie, AUC sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie obserwuje się ścisłej proporcjonalności względem dawki leku – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, a wzrost C24h mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję leku do tkanek. Sytagliptynę charakteryzuje niska zdolność wiązania z białkami osocza. Frakcja związana w sposób odwracalny z białkami stanowi jedynie 38%, co sugeruje, że większość leku występuje w postaci niezwiązanej, aktywnej farmakologicznie.⁵

Metabolizm

Sytagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, co oznacza, że metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie w procesie jego eliminacji. Około 79% podanej dawki sytagliptyny jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej.⁶

Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Zidentyfikowano sześć metabolitów, które występują jedynie w stężeniach śladowych i najprawdopodobniej nie mają znaczenia dla aktywności hamującej DPP-4 w osoczu krwi. Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.⁷

Badania in vitro wykazały, że sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 i 2B6, a także nie indukuje izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2. Taki profil oddziaływania z enzymami cytochromu P450 wskazuje na niskie ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolizmu.⁸

Eliminacja

Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [14C]sytagliptyny osobom zdrowym, prawie cała podana dawka radioaktywna (100%) jest eliminowana w ciągu jednego tygodnia – 13% z kałem i 87% z moczem. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny wynosi około 350 ml/min.⁹

Mechanizmy transportu nerkowego

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez wydalanie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla kilku transporterów:

• Ludzki transporter anionów organicznych-3 (hOAT-3) – może uczestniczyć w eliminacji sytagliptyny przez nerki, jednak znaczenie kliniczne tego mechanizmu transportu nie zostało ostatecznie ustalone.¹⁰
• Glikoproteina p – sytagliptyna jest substratem dla tego transportera, który może pośredniczyć w eliminacji przez nerki. Warto zauważyć, że cyklosporyna, która jest inhibitorem glikoproteiny p, nie wpływa na klirens nerkowy sytagliptyny.¹¹

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu z udziałem OAT3 (IC50=160 µM) ani glikoproteiny p (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach osoczowych. W badaniu klinicznym sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹²

Charakterystyka farmakokinetyki w szczególnych populacjach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny został dokładnie przebadany. Przeprowadzono niezaślepione badanie z zastosowaniem dawki jednorazowej 50 mg u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. Dodatkowo przeprowadzono analizy farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 i różnym stopniem zaburzenia czynności nerek.¹³

Wyniki badań wskazują na istotny wpływ zaburzeń czynności nerek na ekspozycję na sytagliptynę:

• Łagodne zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do osób zdrowych. Zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 14
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu zwiększone około 1,6-krotnie. Podobnie jak w przypadku łagodnych zaburzeń, zwiększenie to nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 15
• Umiarkowane zaburzenia czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) – AUC sytagliptyny w osoczu zwiększone około 2-krotnie.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 16
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym pacjenci poddawani hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek – AUC sytagliptyny w osoczu zwiększone około 4-krotnie.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 17

W przypadku hemodializy, sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym – 13,5% dawki jest usuwane w ciągu 3-4 godzin hemodializy, licząc od 4. godziny po podaniu dawki. U pacjentów z GFR < 45 ml/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać stężenie osoczowe zbliżone do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Sytagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki). U pacjentów z GFR 18

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (≤ 9 punktów w skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowanie dawki sytagliptyny. Nie prowadzono badań klinicznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów w skali Child-Pugh), jednak ze względu na fakt, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy oczekiwać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>19}

Osoby w podeszłym wieku

U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi jest około 19% wyższe niż u osób młodszych. To zwiększenie ekspozycji nie jest jednak istotne klinicznie i nie wymaga dostosowania dawki leku ze względu na wiek. Wyniki analizy farmakokinetyki w populacji na podstawie danych z badań fazy I i II potwierdzają, że wiek pacjenta nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁰

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Dla dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, po skorygowaniu względem dawki, była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uznaje się za istotną klinicznie, biorąc pod uwagę liniową zależność PK/PD między dawką 50 mg a 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Sitagliptin Adamed" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej grupie pacjentów wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku 21

Inne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Łączna analiza danych farmakokinetycznych z badań fazy I oraz analiza farmakokinetyki populacyjnej z badań fazy I i II wykazały, że te cechy charakterystyczne pacjentów nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²²

Podsumowanie kluczowych parametrów farmakokinetycznych sytagliptyny