Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Singulair 10

Montelukast w postaci montelukastu sodowego, składnik aktywny leku Singulair 10, został poddany szczegółowej ocenie w badaniach przedklinicznych obejmujących toksyczność ostrą i przewlekłą, wpływ na reprodukcję, potencjał mutagenny oraz rakotwórczy. Dane te dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność ogólna

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na modelach zwierzęcych zaobserwowano nieznaczne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych. Dotyczyły one głównie aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Te zmiany biochemiczne pojawiały się przy dawkach powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.²

Objawami toksycznego działania montelukastu u zwierząt laboratoryjnych były:

• Zwiększone wydzielanie śliny – reakcja wskazująca na podrażnienie błon śluzowych
• Objawy ze strony żołądka i jelit – sugerujące wpływ na przewód pokarmowy
• Luźne stolce – wskazujące na zaburzenia perystaltyki jelitowej
• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – mogące świadczyć o wpływie na gospodarkę wodno-elektrolitową

U małp objawowe działania niepożądane wystąpiły dopiero po podaniu znacznie wyższych dawek – 150 mg/kg masy ciała na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie większemu niż po zastosowaniu dawki klinicznej u ludzi.³

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały bardzo wysoki margines bezpieczeństwa montelukastu. Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg masy ciała (odpowiadającej 15 000 mg/m² powierzchni ciała u myszy i 30 000 mg/m² powierzchni ciała u szczurów) nie odnotowano żadnych przypadków zgonu. Ta dawka przewyższa zalecaną dawkę dobową u osób dorosłych aż 25 000-krotnie, przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg.⁴

Wpływ na rozród i rozwój

Przedkliniczne badania oceniające wpływ montelukastu na rozród i rozwój wykazały, że substancja nie wpływa negatywnie na płodność ani zdolność do reprodukcji podczas stosowania w dawkach powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż dawka kliniczna.⁵

W badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa. Efekt ten wystąpił wyłącznie przy dawkach znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.⁶

U królików zaobserwowano większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt. Efekt ten zaobserwowano przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów takich nieprawidłowości nie stwierdzono, co wskazuje na międzygatunkowe różnice w odpowiedzi na lek.⁷

Badania przedkliniczne wykazały, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt, co ma istotne znaczenie dla oceny ryzyka stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁸

Działanie fototoksyczne

Montelukast podawany myszom w dawkach do 500 mg/kg masy ciała na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu ponad 200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazywał działania fototoksycznego podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym. Brak fototoksyczności jest istotną informacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie w przypadku pacjentów narażonych na intensywne promieniowanie słoneczne.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>9}

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Kompleksowa ocena potencjału genotoksycznego i karcynogennego montelukastu nie wykazała działania mutagennego w testach in vitro i in vivo. Substancja nie wykazała również działania rakotwórczego w długoterminowych badaniach przeprowadzonych na gryzoniach. Te dane wskazują na brak ryzyka genotoksycznego czy karcynogennego związanego ze stosowaniem montelukastu w warunkach klinicznych.¹⁰

Wnioski z badań przedklinicznych

Dane przedkliniczne dotyczące montelukastu wskazują na wysoki margines bezpieczeństwa stosowania tej substancji. Obserwowane działania niepożądane występowały wyłącznie przy narażeniu znacznie przekraczającym maksymalne narażenie u ludzi, co sugeruje niewielkie znaczenie tych obserwacji dla zastosowania klinicznego leku Singulair 10. Szczególnie istotny jest brak potencjału genotoksycznego i rakotwórczego oraz minimalny wpływ na parametry reprodukcyjne, ograniczony do dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne.¹¹