Właściwości farmakokinetyczne montelukastu

Charakterystyka farmakokinetyczna leku Singulair 10 (montelukast) obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, które zostały szczegółowo zbadane u dorosłych i dzieci. Montelukast, będący antagonistą receptora leukotrienowego, wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny, co przekłada się na jego skuteczność w leczeniu astmy i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa.¹

Wchłanianie montelukastu

Montelukast charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. W przypadku tabletki powlekanej 10 mg stosowanej u osób dorosłych, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane po 3 godzinach (Tmax) po przyjęciu leku na czczo. Średnia biodostępność montelukastu po podaniu doustnym wynosi 64%. Interesującym aspektem farmakokinetyki montelukastu jest fakt, że standardowy posiłek nie wywiera istotnego wpływu na biodostępność ani na Cmax po doustnym podaniu leku, co potwierdzono w badaniach klinicznych, w których tabletkę powlekaną 10 mg podawano niezależnie od czasu przyjmowania posiłków.²

Dla porównania, w przypadku tabletek do rozgryzania i żucia 5 mg podawanych dorosłym na czczo, Cmax występuje nieco szybciej – w ciągu 2 godzin. Średnia biodostępność po podaniu doustnym tej postaci leku wynosi 73%, przy czym standardowy posiłek zmniejsza ją do 63%.³

Dystrybucja w organizmie

Montelukast cechuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Objętość dystrybucji montelukastu w stanie stacjonarnym wynosi przeciętnie 8-11 litrów. Badania z wykorzystaniem znakowanego radioaktywnie montelukastu przeprowadzone na szczurach wykazały minimalne przenikanie leku przez barierę krew-mózg. Co istotne, po 24 godzinach od podania dawki, stężenia znakowanego radioaktywnie związku były minimalne we wszystkich pozostałych tkankach, co sugeruje ograniczoną kumulację leku w organizmie.⁴

Metabolizm montelukastu

Montelukast podlega intensywnym przemianom metabolicznym w organizmie. W badaniach z zastosowaniem dawek terapeutycznych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci, stężenia metabolitów montelukastu w osoczu w stanie stacjonarnym były na poziomie nieoznaczalnym. Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm montelukastu jest cytochrom P450 2C8. W mniejszym stopniu w metabolizmie uczestniczą również izoenzymy CYP 3A4 oraz CYP 2C9.⁵

Wykazano, że itrakonazol, będący inhibitorem CYP 3A4, nie wpływa na farmakokinetykę montelukastu u zdrowych osób otrzymujących lek w dawce 10 mg. Badania in vitro z zastosowaniem mikrosomów ludzkiej wątroby wykazały, że terapeutyczne stężenia montelukastu w osoczu nie hamują izoenzymów cytochromu P450: 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 czy 2D6. Istotnym jest fakt, że udział metabolitów w działaniu terapeutycznym montelukastu jest minimalny.⁶

Eliminacja montelukastu

Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu, 86% radioaktywności wykryto w kale pochodzącym z 5-dobowej zbiórki, natomiast mniej niż 0,2% w moczu. Wyniki te, w połączeniu z danymi dotyczącymi biodostępności montelukastu po podaniu doustnym, wskazują, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią.<sup data-drug="Singulair 10" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens osoczowy montelukastu u zdrowych osób dorosłych wynosi przeciętnie 45 ml/min. Po doustnym podaniu dawki znakowanego radioaktywnie montelukastu 86% radioaktywności wykryto w kale z 5-dobowej zbiórki, a 7

Stosowanie montelukastu w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

W przypadku pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczne dostosowanie dawki montelukastu. Farmakokinetyka leku w tej grupie wiekowej nie wymaga modyfikacji schematu dawkowania.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby nie jest wymagane dostosowanie dawki. Należy jednak zaznaczyć, że brak jest danych dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (>9 punktów w skali Childa-Pugha).^{9 punktów w skali Childa-Pugha).”>9}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Nie przeprowadzono badań dotyczących farmakokinetyki montelukastu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak ze względu na fakt, że montelukast i jego metabolity są wydalane niemal wyłącznie z żółcią, można założyć, że dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczne.¹⁰

Interakcje z innymi lekami

Podczas stosowania dużych dawek montelukastu (20 i 60 razy większych od dawki zalecanej u osób dorosłych) obserwowano zmniejszenie stężenia teofiliny w osoczu krwi. Nie stwierdzono jednak takiego działania podczas stosowania leku w zalecanej dawce 10 mg raz na dobę. Jest to istotna informacja kliniczna, ponieważ teofilina jest często stosowana w leczeniu astmy.¹¹

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Toksyczność ogólna

W badaniach toksykologicznych przeprowadzonych na zwierzętach obserwowano głównie łagodne, przemijające zmiany parametrów biochemicznych, takie jak zmiana aktywności aminotransferazy alaninowej, stężenia glukozy, fosforu i triglicerydów w surowicy. Do objawów toksycznego działania leku u zwierząt należały: zwiększone wydzielanie śliny, objawy ze strony żołądka i jelit, luźne stolce oraz zaburzenia równowagi elektrolitowej.¹²

Wymienione objawy toksyczności pojawiały się przy dawkach powodujących ponad 17-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. U małp działania niepożądane wystąpiły po podaniu dawek od 150 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada narażeniu ogólnoustrojowemu ponad 232-krotnie większemu niż po zastosowaniu dawki klinicznej.¹³

Wpływ na reprodukcję

Badania na zwierzętach wykazały, że montelukast nie wpływa negatywnie na płodność ani na zdolność do reprodukcji przy stosowaniu dawek powodujących ponad 24-krotnie większe narażenie ogólnoustrojowe niż stosowana dawka kliniczna. W badaniu płodności samic szczura, którym podawano montelukast w dawce 200 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe ponad 69-krotnie większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej), stwierdzono jedynie nieznaczne zmniejszenie masy ciała potomstwa.¹⁴

W badaniach przeprowadzonych na królikach stwierdzono większą częstość występowania niepełnego kostnienia w porównaniu z równoległą grupą kontrolną zwierząt, przy narażeniu ogólnoustrojowym ponad 24-krotnie większym niż po zastosowaniu dawki klinicznej. U szczurów nie zaobserwowano żadnych nieprawidłowości rozwojowych. Wykazano również, że montelukast przenika przez barierę łożyskową oraz do mleka u zwierząt.¹⁵

Toksyczność ostra

Po jednorazowym doustnym podaniu montelukastu sodowego myszom i szczurom w maksymalnej badanej dawce wynoszącej 5000 mg/kg mc. (co odpowiada 15 000 mg/m² pc. u myszy i 30 000 mg/m² pc. u szczurów) nie odnotowano przypadków zgonu. Warto podkreślić, że zastosowana dawka odpowiadała 25 000-krotności zalecanej dawki dobowej u osób dorosłych (przy założeniu, że masa ciała dorosłego pacjenta wynosi 50 kg).¹⁶

Fototoksyczność

Montelukast w dawkach do 500 mg/kg mc. na dobę (narażenie ogólnoustrojowe w przybliżeniu >200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania promieniowaniem UVA, UVB lub światłem widzialnym.^{200 razy większe niż po zastosowaniu dawki klinicznej) nie wykazuje działania fototoksycznego u myszy podczas naświetlania UVA, UVB lub światłem widzialnym.”>17}

Potencjał mutagenny i kancerogenny

Montelukast nie wykazywał działania mutagennego w testach in vitro i in vivo, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania leku pod kątem potencjalnego wpływu na materiał genetyczny. Dodatkowo, nie stwierdzono działania rakotwórczego montelukastu w badaniach przeprowadzonych na gryzoniach.¹⁸

Najważniejsze właściwości farmakokinetyczne montelukastu