Specjalne ostrzeżenia
Simvagen 40

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Simvagen 40

Stosowanie symwastatyny, podobnie jak innych statyn, wymaga szczególnej ostrożności ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych. Niniejszy artykuł przedstawia szczegółowe informacje na temat zagrożeń i środków ostrożności, które należy podjąć przy leczeniu pacjentów produktem Simvagen 40.¹

Wpływ na mięśnie i miastenia

Obserwowano przypadki, gdy statyny wywołują miastenię de novo lub nasilają już występującą miastenię lub miastenię oczną. W przypadku nasilenia objawów miastenii, należy przerwać stosowanie produktu Simvagen 40. Warto zaznaczyć, że odnotowano nawroty choroby po ponownym podaniu tej samej lub innej statyny.²

Miopatia i rabdomioliza

Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może wywoływać miopatię, która objawia się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem, z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) powyżej 10-krotności górnej granicy normy (GGN). W niektórych przypadkach miopatia może przekształcić się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów związanych z tymi powikłaniami.³

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta wraz z wysokim stężeniem symwastatyny i jej metabolitu – kwasu symwastatyny w osoczu. Częściowo może to być spowodowane interakcjami z innymi lekami, które zakłócają metabolizm symwastatyny i/lub szlaki transporterów.⁴

Zależność miopatii od dawki

Dane z badań klinicznych wskazują, że ryzyko miopatii jest zależne od dawki symwastatyny. W badaniu z udziałem 41 413 pacjentów, częstość występowania miopatii wynosiła:

• 0,03% przy dawce 20 mg/dobę
• 0,08% przy dawce 40 mg/dobę
• 0,61% przy dawce 80 mg/dobę⁵

W innym badaniu klinicznym u pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego, leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę, częstość miopatii wynosiła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w pierwszym roku leczenia, a w każdym kolejnym roku częstość utrzymywała się na poziomie około 0,1%.⁶

Szczególne grupy pacjentów

Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 80 mg w porównaniu z innymi schematami leczenia opartymi na statynach o podobnej skuteczności w obniżaniu stężenia cholesterolu LDL. Z tego powodu dawka 80 mg symwastatyny powinna być zarezerwowana jedynie dla pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których niższe dawki okazały się nieskuteczne, a spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko.⁷

Pacjenci pochodzenia azjatyckiego wykazują zwiększoną wrażliwość na symwastatynę. W badaniu klinicznym częstość występowania miopatii u pacjentów narodowości chińskiej wynosiła około 0,24%, podczas gdy u pacjentów innych narodowości wynosiła około 0,05%. Dlatego należy zachować szczególną ostrożność przy przepisywaniu symwastatyny pacjentom pochodzenia azjatyckiego i stosować u nich najniższą konieczną dawkę.⁸

Wpływ genetycznych wariantów na ryzyko miopatii

Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na kwas symwastatyny i zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. To zmniejszenie aktywności może być skutkiem interakcji lekowych (np. z cyklosporyną) lub występować u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C.^C.”>9

U pacjentów z allelem c.521T>C genu SLCO1B1, kodującym białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje zwiększona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i większe ryzyko miopatii. Badania wykazały, że:

• Homozygotyczni nosiciele allelu C (genotyp CC) – ryzyko miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku leczenia dawką 80 mg
• Heterozygotyczni nosiciele allelu C (genotyp CT) – ryzyko wynosi 1,5%
• Pacjenci z najczęściej występującym genotypem TT – ryzyko wynosi 0,3%^{C) genu SLCO1B1, kodujący białko OATP1B1 o mniejszej aktywności, występuje wzmożona ekspozycja ogólnoustrojowa na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzania testów genetycznych, ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem dużych dawek symwastatyny (80 mg) wynosi około 1% w populacji ogólnej. Na podstawie wyników badania SEARCH ustalono, iż u homozygotycznych nosicieli allelu C (zwanych CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg, ryzyko wystąpienia miopatii wynosi 15% w ciągu jednego roku, natomiast u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) ryzyko to wynosi 1,5%. Ryzyko w przypadku pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2).”>10}

W przypadku pacjentów, którym planuje się przepisać symwastatynę w dawce 80 mg, należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność allelu C. Należy jednak pamiętać, że nieobecność tego allelu nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii.¹¹

Monitorowanie aktywności kinazy kreatynowej

Aktywność kinazy kreatynowej (CK) nie powinna być oznaczana po męczącym wysiłku fizycznym lub gdy istnieją inne przyczyny mogące powodować jej zwiększenie, gdyż może to utrudnić interpretację wyników. Jeżeli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5 razy powyżej GGN), należy powtórzyć badanie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników.¹²

Działania przed rozpoczęciem leczenia

Przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny lub przy zwiększaniu jej dawki, należy poinformować wszystkich pacjentów o ryzyku miopatii i konieczności natychmiastowego zgłaszania lekarzowi niewyjaśnionych bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia.¹³

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. Aby ustalić referencyjną wartość wyjściową, aktywność CK należy oznaczać przed rozpoczęciem leczenia w następujących przypadkach:

• Wiek powyżej 65 lat
• Płeć żeńska
• Zaburzenia czynności nerek
• Oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy
• Indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach mięśniowych
• Wcześniejsze działanie toksyczne statyn lub fibratów na mięśnie
• Uzależnienie od alkoholu ^{65 lat), płeć żeńska, zaburzenia czynności nerek, oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy, indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego, pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło toksyczne działanie statyn lub fibratów na mięśnie, uzależnienie od alkoholu.”>14}

W wymienionych przypadkach należy rozważyć, czy korzyści z leczenia przewyższają potencjalne ryzyko. Zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeśli w przeszłości u pacjenta wystąpiło działanie niepożądane statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynać szczególnie ostrożnie. Jeśli wyjściowa aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej GGN), nie należy rozpoczynać leczenia symwastatyną.¹⁵

Postępowanie podczas leczenia

Jeśli podczas terapii symwastatyną u pacjenta wystąpią bóle mięśni, osłabienie lub kurcze, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność CK jest znacznie podwyższona (ponad 5-krotnie powyżej GGN) u pacjenta, który nie wykonywał intensywnego wysiłku fizycznego.¹⁶

Należy rozważyć odstawienie symwastatyny nawet jeśli aktywność CK nie przekracza 5-krotnie GGN, jeżeli objawy mięśniowe są uciążliwe i powodują codzienny dyskomfort. Przy podejrzeniu miopatii z jakiejkolwiek przyczyny lek należy odstawić.¹⁷

Bardzo rzadko zgłaszano przypadki immunozależnej miopatii martwiczej (ang. Immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. IMNM charakteryzuje się utrzymującym się osłabieniem mięśni proksymalnych oraz zwiększoną aktywnością kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymującymi się mimo przerwania leczenia statynami.¹⁸

Jeśli objawy mięśniowe ustąpią i aktywność CK powróci do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce, przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta.¹⁹

U pacjentów przyjmujących większe dawki symwastatyny (zwłaszcza 80 mg) zaleca się okresowe oznaczanie CK, co może pomóc w identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie monitorowanie zapobiegnie rozwojowi miopatii.²⁰

Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku konieczności podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego.²¹

Interakcje lekowe zwiększające ryzyko miopatii

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy znacznie wzrasta podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z następującymi lekami:

• Silne inhibitory CYP3A4, takie jak:
  • Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol
  • Antybiotyki makrolidowe: erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna
  • Inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir)
  • Leki przeciwwirusowe: boceprewir, telaprewir
  • Nefazodon
  • Produkty zawierające kobicystat
• Gemfibrozyl
• Cyklosporyna
• Danazol²²

Jednoczesne stosowanie symwastatyny z powyższymi lekami jest przeciwwskazane.

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy wzrasta również przy jednoczesnym stosowaniu:

• Amiodaronu
• Amlodypiny
• Werapamilu
• Diltiazemu²³

Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może zwiększyć się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego ze statynami.²⁴

U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną ryzyko miopatii może ulec zwiększeniu w wyniku jednoczesnego stosowania symwastatyny z lomitapidem.²⁵

Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg/dobę z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach przewyższających 40 mg/dobę z lomitapidem.²⁶

Symwastatyna jest substratem transportera BCRP (ang. Breast Cancer Resistant Protein). Jednoczesne podawanie inhibitorów BCRP (np. elbaswiru i grazoprewiru) może prowadzić do zwiększenia stężeń symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. U pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty zawierające elbaswir lub grazoprewir, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę.²⁷

Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) obserwowano rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy. Każdy z tych leków stosowany w monoterapii może powodować miopatię.²⁸

Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) lub lekami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) powinni dokładnie ocenić potencjalne korzyści i ryzyko oraz ściśle monitorować pacjentów pod kątem objawów mięśniowych, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia i przy zwiększaniu dawki któregokolwiek z leków.²⁹

Nie zaleca się jednoczesnego podawania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) pacjentom pochodzenia azjatyckiego.³⁰

Zgłaszano przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA z daptomycyną. Należy zachować ostrożność przepisując symwastatynę razem z daptomycyną. Należy rozważyć tymczasowe przerwanie stosowania symwastatyny u pacjentów przyjmujących daptomycynę, chyba że korzyści z jednoczesnego podawania przewyższają ryzyko.³¹

Wpływ na wątrobę

W badaniach klinicznych, u niektórych dorosłych pacjentów przyjmujących symwastatynę obserwowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad trzykrotnie powyżej górnej granicy normy). Po odstawieniu leku, aktywność aminotransferaz u tych pacjentów zwykle powoli wracała do wartości sprzed leczenia.³²

Zaleca się wykonywanie badań czynności wątroby u wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia oraz później, gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których wymagane jest stosowanie dawki 80 mg, należy wykonać dodatkowy test przed zmianą dawkowania, po 3 miesiącach po zmianie na dawkę 80 mg, a następnie okresowo (np. co pół roku) w pierwszym roku leczenia.³³

Szczególną uwagę należy zwrócić na pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz. W takich przypadkach badania należy niezwłocznie powtórzyć i wykonywać je częściej. Jeśli aktywność aminotransferaz nadal wzrasta, zwłaszcza do wartości trzykrotnie przekraczających górną granicę normy i utrzymuje się na tym poziomie, symwastatynę należy odstawić.³⁴

Należy pamiętać, że aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) może pochodzić z tkanki mięśniowej, dlatego wzrost AlAT wraz ze wzrostem CK może wskazywać na miopatię.³⁵

W okresie porejestracyjnym zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego oraz zakończone zgonem u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Jeżeli podczas leczenia wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można ustalić innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną.³⁶

Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u osób pijących znaczne ilości alkoholu.³⁷

Po zastosowaniu symwastatyny, podobnie jak innych leków obniżających stężenie lipidów, obserwowano umiarkowane zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (mniej niż trzykrotnie powyżej GGN). Te zmiany pojawiały się wkrótce po rozpoczęciu leczenia, były często przemijające i nie towarzyszyły im inne objawy. W takich przypadkach odstawienie leku zwykle nie było konieczne.³⁸

Cukrzyca

Niektóre dane wskazują, że statyny podnoszą stężenie glukozy we krwi i u pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy mogą wywoływać hiperglikemię wymagającą leczenia przeciwcukrzycowego. Ryzyko to jest jednak równoważone przez zdolność statyn do zmniejszania ryzyka chorób naczyniowych, więc nie powinno być powodem przerwania terapii.³⁹

U pacjentów z grupy ryzyka (poziom glukozy na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.^{30 kg/m², podwyższony poziom triglicerydów, nadciśnienie) należy prowadzić obserwację kliniczną i monitorować parametry biochemiczne zgodnie z lokalnymi wytycznymi.”>40}

Śródmiąższowa choroba płuc

Podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, zgłaszano pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, szczególnie podczas długotrwałej terapii. Objawy mogą obejmować:

• Duszność
• Suchy kaszel
• Pogorszenie stanu ogólnego (zmęczenie, zmniejszenie masy ciała, gorączka)⁴¹

Jeśli istnieje podejrzenie śródmiąższowej choroby płuc, należy zakończyć leczenie symwastatyną.⁴²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym. Profil działań niepożądanych był podobny do obserwowanego w grupie placebo. W tym badaniu nie obserwowano wpływu na wzrost, dojrzewanie płciowe ani długość cyklu miesiączkowego u dziewcząt.⁴³

Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną. U pacjentów poniżej 18 lat nie przeprowadzono badań dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 48 tygodni, a długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe pozostaje nieznany.<sup data-drug="Simvagen 40" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Dziewczęta należy poinformować o odpowiednich metodach zapobiegania ciąży podczas leczenia symwastatyną (patrz punkty 4.3 i 4.6). U pacjentów w wieku 48 tygodni i długotrwały wpływ leku na dojrzewanie fizyczne, umysłowe i płciowe jest nieznany.”>44

Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, dzieci przed dojrzewaniem oraz dziewcząt przed pierwszą miesiączką.⁴⁵

Informacje o substancjach pomocniczych

Produkt Simvagen 40 zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego leku.⁴⁶

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że jest praktycznie „wolny od sodu”.⁴⁷