Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Występowanie potencjalnych interakcji z symwastatyną może być związane z wieloma mechanizmami. Produkty lecznicze lub preparaty ziołowe hamujące aktywność określonych enzymów (np. CYP3A4) i/lub szlaki transporterów (np. OATP1B) mogą zwiększać stężenie symwastatyny i kwasu symwastatyny w osoczu, podwyższając ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy. Należy dokładnie zapoznać się z informacjami o wszystkich jednocześnie stosowanych produktach leczniczych, aby określić potencjalne interakcje z symwastatyną i/lub możliwe zmiany dotyczące aktywności enzymów lub transporterów, co może wymagać dostosowania dawki lub schematu leczenia.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje z preparatami obniżającymi stężenie lipidów mogą zwiększać ryzyko miopatii. Szczególnie istotne jest jednoczesne stosowanie fibratów, które znacząco podnosi ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy. Interakcja z gemfibrozylem powoduje wzrost stężenia symwastatyny w osoczu. Badania nie wykazały, aby ryzyko wystąpienia miopatii podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu było większe niż łączne ryzyko stosowania każdego z tych produktów osobno.²

Rzadko obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g na dobę).³

Interakcje farmakokinetyczne

Tabela interakcji z symwastatyną

Szczegółowy opis interakcji

Inhibitory enzymu CYP3A4

Symwastatyna jest substratem dla cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory tego enzymu mogą znacząco zwiększać stężenie aktywnych metabolitów symwastatyny w osoczu, prowadząc do wzrostu ryzyka miopatii i rabdomiolizy. Przykładowo, jednoczesne podanie itrakonazolu spowodowało ponad 10-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, natomiast telitromycyna doprowadziła do 11-krotnego zwiększenia ekspozycji na aktywny metabolit.⁴

Z tego powodu przeciwwskazane jest stosowanie symwastatyny z: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem oraz produktami zawierającymi kobicystat, jak również z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem.⁵

W przypadku konieczności leczenia silnymi inhibitorami CYP3A4 (substancji powodujących co najmniej pięciokrotne zwiększenie wartości AUC), należy na czas ich stosowania przerwać podawanie symwastatyny i rozważyć zastosowanie innej statyny.⁶

Interakcje z cyklosporyną

Jednoczesne stosowanie cyklosporyny z symwastatyną znacząco zwiększa ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy. Mimo że mechanizm tej interakcji nie jest w pełni wyjaśniony, wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4 i/lub transportera OATP1B1.⁷

Interakcje z danazolem

Jednoczesne stosowanie danazolu i symwastatyny zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy, co prowadzi do przeciwwskazania ich łącznego stosowania.⁸

Interakcje z gemfibrozylem

Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie szlaku glukuronidowego i/lub transportera OATP1B1. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane ze względu na istotnie podwyższone ryzyko miopatii.⁹

Interakcje z kwasem fusydowym

Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego ze statynami może znacząco zwiększać ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy. Mechanizm tej interakcji nie jest jeszcze w pełni poznany (może mieć charakter farmakodynamiczny, farmakokinetyczny lub oba). Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy, także ze skutkiem śmiertelnym, u pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, należy przerwać leczenie symwastatyną na cały okres stosowania kwasu fusydowego.¹⁰

Interakcje z amiodaronem

Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu z symwastatyną. W badaniu klinicznym wystąpienie miopatii obserwowano u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów stosujących jednocześnie amiodaron, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹¹

Interakcje z antagonistami kanału wapniowego

Werapamil zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg. W badaniach farmakokinetycznych jednoczesne podawanie werapamilu powoduje 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. U pacjentów otrzymujących jednocześnie symwastatynę i werapamil, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹²

Diltiazem również zwiększa ryzyko miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania z symwastatyną, szczególnie w dawce 80 mg. Badania farmakokinetyczne wykazały, że diltiazem powoduje 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie poprzez hamowanie CYP3A4. Dlatego dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie diltiazem nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹³

Amlodypina również zwiększa ryzyko miopatii u pacjentów stosujących jednocześnie symwastatynę. W badaniu farmakokinetycznym amlodypina prowadziła do 1,6-krotnego wzrostu ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego dawka symwastatyny u pacjentów otrzymujących jednocześnie amlodypinę nie powinna przekraczać 20 mg na dobę.¹⁴

Interakcje z inhibitorami transporterów białkowych

Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportowego OATP1B1. Jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami tego transportera może prowadzić do podwyższonego stężenia kwasu symwastatyny w osoczu oraz zwiększonego ryzyka miopatii.¹⁵

Jednoczesne podawanie leków będących inhibitorami białka warunkującego oporność w raku piersi (BCRP), w tym produktów zawierających elbaswir lub grazoprewir, może prowadzić do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu i podwyższenia ryzyka miopatii.¹⁶

Interakcje z lomitapidem

Ryzyko miopatii i rabdomiolizy może być zwiększone przy jednoczesnym stosowaniu lomitapidu z symwastatyną. W przypadku pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 40 mg na dobę podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu.¹⁷

Interakcje z niacyną (kwasem nikotynowym)

Obserwowano przypadki miopatii/rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). W badaniu farmakokinetyki, podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartości AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax kwasu symwastatyny w osoczu.¹⁸

Interakcje z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas leczenia symwastatyną wymaga szczególnej ostrożności. Alkohol może nasilać hepatotoksyczne działanie statyn, zwiększając ryzyko uszkodzenia wątroby. Zarówno symwastatyna, jak i alkohol są metabolizowane w wątrobie, co może prowadzić do konkurencyjnego hamowania metabolizmu i zwiększonego stężenia leku we krwi.

Pacjentom stosującym symwastatynę należy zalecić ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję, zwłaszcza w przypadku:

• Wcześniejszych chorób wątroby lub podwyższonych enzymów wątrobowych
• Stosowania wysokich dawek symwastatyny (40 mg)
• Jednoczesnego stosowania innych leków metabolizowanych przez CYP3A4
• Zaawansowanego wieku

Regularne spożywanie alkoholu podczas terapii symwastatyną zwiększa ryzyko działań niepożądanych, a w niektórych przypadkach może prowadzić do poważnego uszkodzenia wątroby. Pacjentom należy zalecić, aby w przypadku wystąpienia objawów takich jak: nudności, bóle brzucha, ciemne zabarwienie moczu, żółtaczka lub nietypowe zmęczenie niezwłocznie zgłosili się do lekarza i przerwali stosowanie symwastatyny.

Interakcje z sokiem grejpfrutowym

Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4 i może znacząco zwiększać stężenie symwastatyny we krwi. Jednoczesne spożywanie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litr dziennie) i przyjmowanie symwastatyny powoduje 7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Nawet wypicie 240 ml soku grejpfrutowego rano i przyjęcie wieczorem symwastatyny powoduje 1,9-krotne zwiększenie narażenia. Zaleca się unikanie picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną.¹⁹

Interakcje z daptomycyną

Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy może być zwiększone podczas jednoczesnego stosowania daptomycyny i statyn, w tym symwastatyny. U pacjentów przyjmujących daptomycynę, należy rozważyć tymczasowe przerwanie podawania symwastatyny, chyba że korzyści z jednoczesnego stosowania przewyższają ryzyko.²⁰

Interakcje z ryfampicyną

Ryfampicyna jako silny induktor cytochromu P450 3A4 może zmniejszać skuteczność symwastatyny. U pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. w leczeniu gruźlicy) jednocześnie z symwastatyną, skuteczność leczenia hipolipemizującego może być istotnie zredukowana. W badaniu farmakokinetycznym u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie wartości AUC kwasu symwastatyny aż o 93% przy jednoczesnym stosowaniu ryfampicyny.²¹

Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych

Symwastatyna nie wykazuje działania hamującego na cytochrom P450 3A4. W związku z tym symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez ten enzym.²²

Interakcje z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi

W dwóch badaniach klinicznych, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy pochodnych kumaryny. Czas protrombinowy (INR) zwiększył się z wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u zdrowych ochotników oraz z 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią. Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki istotnego podwyższenia wartości INR.²³

U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny, czas protrombinowy należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną, a następnie często monitorować w początkowym okresie terapii. Po stwierdzeniu stabilizacji wartości INR, można go kontrolować z częstością zalecaną standardowo podczas leczenia przeciwzakrzepowego. Procedurę tę należy powtórzyć w przypadku zmiany dawki symwastatyny lub przerwania jej stosowania.²⁴

Należy podkreślić, że u pacjentów nieprzyjmujących leków przeciwzakrzepowych, jednoczesne stosowanie symwastatyny nie wiązało się z występowaniem krwawień ani zmian czasu protrombinowego.²⁵