Właściwości farmakodynamiczne
Simvagen 40 40 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Simvagen 40

Symwastatyna należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA), oznaczonej kodem ATC: C10A A01. Substancja ta wykazuje szereg specyficznych właściwości farmakodynamicznych, które warunkują jej zastosowanie kliniczne w terapii zaburzeń lipidowych.¹

Mechanizm działania

Symwastatyna po podaniu doustnym występuje w postaci nieaktywnego laktonu, który ulega hydrolizie w wątrobie do aktywnej farmakologicznie formy beta-hydroksykwasu. Związek ten jest specyficznym inhibitorem reduktazy HMG-CoA – enzymu katalizującego przemianę HMG-CoA w mewalonian, co stanowi kluczowy wczesny etap w biosyntezie cholesterolu. Poprzez hamowanie tego procesu, symwastatyna efektywnie ogranicza szybkość syntezy cholesterolu w organizmie.²

Działanie farmakodynamiczne symwastatyny obejmuje zmniejszenie stężenia frakcji LDL-cholesterolu (LDL-C) zarówno w przypadkach podwyższonych, jak i prawidłowych stężeń. Mechanizm tego działania jest złożony i obejmuje:

• Obniżenie stężenia cholesterolu VLDL (VLDL-C)
• Indukcję receptorów LDL o wysokim powinowactwie
• Zmniejszenie wytwarzania LDL-C
• Zwiększenie katabolizmu LDL-C

Powyższe efekty prowadzą do znaczącego zmniejszenia stężenia apolipoproteiny B. Dodatkowo symwastatyna wywiera korzystny wpływ na profil lipidowy poprzez niewielkie zwiększenie stężenia HDL-C oraz obniżenie stężenia triglicerydów (TG) w osoczu. W konsekwencji tych działań dochodzi do poprawy proporcji pomiędzy frakcjami lipidowymi – obniżenia stosunku cholesterolu całkowitego do HDL-C oraz LDL-C do HDL-C.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Duże ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej lub istniejąca choroba wieńcowa

Skuteczność kliniczna symwastatyny została potwierdzona w szeregu wieloośrodkowych, randomizowanych badań klinicznych z udziałem tysięcy pacjentów. Jednym z najważniejszych jest badanie HPS (Heart Protection Study), które objęło 20 536 pacjentów w wieku 40-80 lat z chorobą naczyń wieńcowych, inną zarostową chorobą tętnic lub cukrzycą, niezależnie od wyjściowego stężenia lipidów. W badaniu tym 10 269 pacjentów otrzymywało symwastatynę w dawce 40 mg na dobę, a 10 267 pacjentów placebo przez średni okres 5 lat.⁴

W badaniu HPS, w porównaniu z placebo, leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę spowodowało:

• Istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z wszystkich przyczyn o 1,8% (12,9% vs 14,7%, p = 0,0003)
• Zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (5,7% vs 6,9%, p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,2%)
• Redukcję ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 27% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby wykonania procedur rewaskularyzacji naczyń wieńcowych o 30% (p < 0,0001)
• Zmniejszenie potrzeby rewaskularyzacji naczyń obwodowych o 16% (p = 0,006)
• Redukcję ryzyka wystąpienia udaru o 25% (p < 0,0001), a udaru niedokrwiennego o 30% (p < 0,0001)

Warto podkreślić, że korzyści z leczenia symwastatyną obserwowano również w podgrupie pacjentów z cukrzycą, u których stwierdzono zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań naczyniowych, konieczności wykonania rewaskularyzacji naczyń obwodowych, amputacji kończyn lub występowania owrzodzeń nóg o 21% (p = 0,0293).<sup data-drug="Simvagen 40" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu z placebo leczenie symwastatyną w dawce 40 mg na dobę powodowało istotne zmniejszenie ryzyka śmierci z powodu wszystkich przyczyn (1 328 [12,9%] u pacjentów leczonych symwastatyną, w porównaniu z 1 507 [14,7%] u pacjentów otrzymujących placebo; p = 0, 0003); powodowało zmniejszenie ryzyka zgonów wieńcowych o 18% (587 [5,7%] w porównaniu do 707 [6,9%]; p = 0,0005; bezwzględne zmniejszenie ryzyka 1,2%). […] Przyjmowanie symwastatyny zmniejszało także ryzyko wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych (złożony punkt końcowy składający się z zawału serca nieprowadzącego do zgonu lub zgonu z przyczyn wieńcowych) o 27% (p < 0,0001). Symwastatyna zmniejszała potrzebę wykonania procedury rewaskularyzacji naczyń wieńcowych (w tym pomosty aortalno-wieńcowe lub przezskórna angioplastyka balonowa) i rewaskularyzację naczyń obwodowych oraz naczyń innych niż wieńcowych, odpowiednio o 30% (p < 0,0001) i 16% (p = 0,006). Symwastatyna zmniejszała o 25% (p < 0,0001) ryzyko wystąpienia udaru, a do 30% zmniejszała ryzyko udaru z powodu niedokrwienia (p 5

Szczególnie istotny jest fakt, że proporcjonalne zmniejszenie częstości zdarzeń było podobne we wszystkich podgrupach pacjentów, w tym u osób:

• Bez stwierdzonej choroby wieńcowej, ale ze schorzeniami naczyń mózgowych lub tętnic obwodowych
• Kobiet i mężczyzn bez względu na wiek (poniżej lub powyżej 70 lat)
• Z nadciśnieniem lub bez niego
• Z wyjściowym stężeniem LDL-C poniżej 3,0 mmol/l

Kolejnym istotnym badaniem potwierdzającym skuteczność symwastatyny jest 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), które objęło 4 444 pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych i stężeniem cholesterolu całkowitego w zakresie 212-309 mg/dl (5,5-8,0 mmol/l). Badanie to wykazało, że w porównaniu z placebo, symwastatyna w dawce 20-40 mg na dobę stosowana przez średnio 5,4 roku spowodowała:⁶

• Zmniejszenie ryzyka zgonu o 30% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,3%)
• Redukcję ryzyka śmierci z powodu choroby naczyń wieńcowych o 42% (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 3,5%)
• Zmniejszenie ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń wieńcowych o 34%
• Redukcję ryzyka wystąpienia zakończonych śmiercią i niepowodujących śmierci zdarzeń ze strony naczyń mózgowych o 28%

W badaniu tym nie stwierdzono istotnej statystycznie różnicy częstości występowania zgonów niespowodowanych chorobami serca i naczyń.⁷

W badaniu SEARCH (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) porównano wpływ leczenia symwastatyną w dawce 80 mg z dawką 20 mg (mediana obserwacji 6,7 roku) na występowanie poważnych zdarzeń naczyniowych (MVE) u 12 064 pacjentów po przebytym zawale mięśnia sercowego. Badanie to nie wykazało istotnej różnicy w częstości występowania MVE między dwoma schematami dawkowania – 25,7% w grupie 20 mg vs 24,5% w grupie 80 mg (RR 0,94, 95% CI: 0,88-1,01). Bezwzględna różnica stężenia LDL-C między grupami wyniosła 0,35 ± 0,01 mmol/l.⁸

W kontekście bezpieczeństwa należy zaznaczyć, że profil bezpieczeństwa był zbliżony w obu grupach, z wyjątkiem częstości występowania miopatii, która wyniosła około 1% w grupie leczonej symwastatyną w dawce 80 mg, w porównaniu z 0,02% w grupie otrzymującej dawkę 20 mg. Około połowę przypadków miopatii stwierdzono w pierwszym roku leczenia, natomiast w kolejnych latach częstość występowania tego powikłania wynosiła około 0,1% rocznie.⁹

Pierwotna hipercholesterolemia i mieszana hiperlipidemia

Skuteczność symwastatyny w leczeniu zaburzeń lipidowych została potwierdzona w badaniach klinicznych porównujących różne dawki leku. W badaniach u pacjentów z hipercholesterolemią, obserwowano zależne od dawki zmniejszenie stężenia LDL-C:

W badaniach z udziałem pacjentów ze złożoną (mieszaną) hiperlipidemią, symwastatyna w dawkach 40 i 80 mg wykazała następujące działanie:¹⁰

• Zmniejszenie stężenia triglicerydów (mediana) – 28% dla dawki 40 mg i 33% dla dawki 80 mg (placebo: 2%)
• Zwiększenie stężenia HDL-C (średnio) – 13% dla dawki 40 mg i 16% dla dawki 80 mg (placebo: 3%)

Zastosowanie u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania symwastatyny u dzieci i młodzieży z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) oceniono w badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną placebo. Badanie objęło 175 pacjentów (99 chłopców w fazie II lub wyższej wg skali Tannera oraz 76 dziewcząt, u których minął co najmniej jeden rok od pierwszej miesiączki) w wieku 10-17 lat (średni wiek 14,1 roku) z HeFH. Kryteria włączenia obejmowały wyjściowe stężenie LDL-C między 160 a 400 mg/dl oraz stężenie LDL-C u co najmniej jednego rodzica powyżej 189 mg/dl. ^{189 mg/dl.”>11}

Schemat dawkowania w badaniu obejmował stopniowe zwiększanie dawki: 10 mg przez pierwsze 8 tygodni, 20 mg przez kolejne 8 tygodni, a następnie 40 mg. W 24-tygodniowym przedłużeniu badania 144 pacjentów kontynuowało leczenie symwastatyną w dawce 40 mg lub placebo.¹²

Wyniki badania wykazały znaczącą skuteczność symwastatyny w redukcji parametrów lipidowych u dzieci i młodzieży. Po 24 tygodniach leczenia uzyskano następujące efekty:¹³

• Zmniejszenie średniego stężenia LDL-C o 36,8% (w grupie placebo: wzrost o 1,1% względem wartości początkowej)
• Redukcja stężenia Apo B o 32,4% (placebo: 0,5%)
• Zmniejszenie mediany stężenia TG o 7,9% (placebo: 3,2%)
• Zwiększenie średniego stężenia HDL-C o 8,3% (placebo: 3,6%)

Po 24 tygodniach leczenia, średnia wartość uzyskanego stężenia LDL-C wynosiła 124,9 mg/dl (zakres: 64,0-289,0 mg/dl) w grupie przyjmującej symwastatynę w dawce 40 mg, w porównaniu z 207,8 mg/dl (zakres: 128,0-334,0 mg/dl) w grupie otrzymującej placebo.¹⁴

Należy podkreślić, że wyniki uzyskane w fazie przedłużenia badania do 48 tygodni były porównywalne z wynikami uzyskanymi w badaniu głównym. Jednak nie prowadzono badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności dawek powyżej 40 mg na dobę w tej grupie wiekowej. Ponadto, nie ustalono długotrwałej skuteczności leczenia symwastatyną w dzieciństwie w zakresie obniżenia zachorowalności i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w wieku dorosłym.¹⁵