Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Syldenafil Synoptis (100 mg, tabletki powlekane) może wchodzić w istotne interakcje z wieloma lekami, co wynika z jego metabolizmu oraz mechanizmu działania. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla zapewnienia bezpiecznej i skutecznej farmakoterapii.¹

Metabolizm syldenafilu – podstawa interakcji

Syldenafil jest metabolizowany przez układ enzymatyczny cytochromu P450, przede wszystkim przez izoenzym CYP3A4, a w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Dzięki temu inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens syldenafilu, a ich induktory mogą zwiększać klirens tego leku, co ma bezpośrednie przełożenie na jego stężenie w organizmie i efekt terapeutyczny.²

Wpływ innych leków na działanie syldenafilu

Analizy farmakokinetyczne z badań klinicznych wykazały istotne zmniejszenie klirensu syldenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4. W takiej sytuacji należy rozważyć zastosowanie dawki początkowej 25 mg, nawet jeśli nie obserwowano zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych.³

Interakcje z inhibitorami proteazy HIV

Szczególnie istotne są interakcje z inhibitorami proteazy HIV:

• Rytonawir – bardzo silny inhibitor P450, powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC syldenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po 24 godzinach stężenie syldenafilu pozostaje wciąż na poziomie około 200 ng/ml w porównaniu z 5 ng/ml przy monoterapii. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania syldenafilu i rytonawiru, a jeśli jest to konieczne, maksymalna dawka syldenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴
• Sakwinawir – inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie Cmax syldenafilu o 140% i wzrost AUC syldenafilu o 210%. Warto zaznaczyć, że syldenafil nie wpływa na parametry farmakokinetyczne sakwinawiru.⁵

Interakcje z antybiotykami i lekami przeciwgrzybiczymi

Antybiotyki i leki przeciwgrzybicze mogą istotnie wpływać na farmakokinetykę syldenafilu:

• Erytromycyna – umiarkowany inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie AUC syldenafilu o 182% przy dawkowaniu 500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni.⁶
• Azytromycyna – nie wykazuje wpływu na AUC, Cmax, tmax, stałą eliminacji ani okres półtrwania syldenafilu oraz jego głównego krążącego metabolitu przy dawkowaniu 500 mg dziennie przez 3 dni.⁷
• Ketokonazol i itrakonazol – jako silniejsze inhibitory CYP3A4 mogą wywierać jeszcze silniejszy wpływ niż sakwinawir.⁸

Interakcje z innymi lekami

• Cymetydyna (800 mg) – jako nieswoity inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy o 56%.⁹
• Bozentan – indukujący CYP3A4, CYP2C9 i prawdopodobnie CYP2C19, powoduje zmniejszenie AUC syldenafilu o 62,6% i Cmax o 55,4% przy dawkowaniu 125 mg dwa razy na dobę.¹⁰
• Ryfampicyna i inne silne induktory CYP3A4 – mogą powodować znaczne zmniejszenie stężenia syldenafilu w osoczu.¹¹
• Nikorandyl – połączenie aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z syldenafilem ze względu na zawartość azotanu.¹²
• Sok grejpfrutowy – słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia syldenafilu w surowicy.¹³
• Leki zobojętniające kwas solny (wodorotlenek magnezu, wodorotlenek glinu) – nie wpływają na dostępność biologiczną syldenafilu.¹⁴
• Sakubitryl z walsartanem – jednoczesne stosowanie z syldenafilem u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym powoduje istotnie większe obniżenie ciśnienia krwi niż w przypadku monoterapii sakubitrylem z walsartanem.¹⁵

Wpływ syldenafilu na inne leki

Syldenafil jako słaby inhibitor izoenzymów cytochromu P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4) z wartościami IC50 > 150 µM, przy maksymalnych stężeniach w surowicy wynoszących około 1 µM, prawdopodobnie nie wpływa znacząco na klirens substratów tych izoenzymów.¹⁶

Istnieją jednak istotne interakcje z pewnymi grupami leków:

Przeciwwskazane połączenia

• Azotany i leki uwalniające tlenek azotu – syldenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów, co wynika z jego wpływu na przemiany metaboliczne związane z tlenkiem azotu i cGMP. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z azotanami w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.¹⁷
• Riocyguat – badania wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami PDE5. Brak korzystnego działania klinicznego takiego skojarzenia. Jednoczesne stosowanie riocyguatu i syldenafilu jest przeciwwskazane.¹⁸

Interakcje wymagające uwagi

• Leki α-adrenolityczne – jednoczesne podawanie syldenafilu i leków α-adrenolitycznych może prowadzić do objawowego niedociśnienia u podatnych pacjentów, szczególnie w ciągu 4 godzin od podania syldenafilu. W badaniach z doksazosyną (4 mg i 8 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego zaobserwowano dodatkowe obniżenie wartości ciśnienia krwi oraz występowanie objawów niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, zamroczenie, ale bez omdleń).¹⁹
• Leki przeciwnadciśnieniowe – syldenafil (100 mg) w połączeniu z amlodypiną powoduje dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi o 8 mmHg i rozkurczowego o 7 mmHg w pozycji leżącej u pacjentów z nadciśnieniem.²⁰

Interakcje bez klinicznie istotnego znaczenia

Nie stwierdzono istotnych interakcji podczas jednoczesnego stosowania syldenafilu z:

• Tolbutamidem (250 mg) lub warfaryną (40 mg) metabolizowanymi przez CYP2C9²¹
• Kwasem acetylosalicylowym (150 mg) – syldenafil nie nasila wydłużenia czasu krwawienia²²
• Większością leków przeciwnadciśnieniowych: lekami moczopędnymi, beta-adrenolitykami, inhibitorami konwertazy angiotensyny, antagonistami angiotensyny II, lekami rozszerzającymi naczynia, lekami blokującymi neurony adrenergiczne, antagonistami kanału wapniowego²³

Interakcje syldenafilu z alkoholem

Istotną kwestią kliniczną jest interakcja syldenafilu z alkoholem. Badania wykazały, że syldenafil (50 mg) nie nasila obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl (co odpowiada spożyciu około 3-4 standardowych porcji alkoholu).²⁴

Należy jednak zwrócić uwagę pacjentom, że:

• Spożywanie dużych ilości alkoholu może samo w sobie osłabiać zdolność do osiągnięcia erekcji, niezależnie od działania syldenafilu
• Alkohol ma działanie hipotensyjne, które w połączeniu z syldenafilem może teoretycznie zwiększyć ryzyko objawów związanych z niedociśnieniem u osób szczególnie wrażliwych lub z chorobami układu sercowo-naczyniowego
• Pacjenci przyjmujący jednocześnie inne leki obniżające ciśnienie krwi powinni zachować szczególną ostrożność przy łączeniu syldenafilu z alkoholem

Tabela interakcji syldenafilu

Podsumowanie klinicznie istotnych interakcji

Najważniejsze interakcje syldenafilu, na które należy zwrócić szczególną uwagę w praktyce klinicznej:

1. Bezwzględnie przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie syldenafilu z azotanami oraz riocyguatem ze względu na ryzyko drastycznego spadku ciśnienia tętniczego.
2. Wymagające znacznej modyfikacji dawki (maks. 25 mg syldenafilu w ciągu 48h) przy jednoczesnym stosowaniu z rytonawirem.
3. Wymagające modyfikacji dawki początkowej do 25 mg przy stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (erytromycyna, sakwinawir, ketokonazol, itrakonazol).
4. Wymagające szczególnej ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu z lekami α-adrenolitycznymi i niektórymi lekami przeciwnadciśnieniowymi ze względu na możliwe addytywne działanie hipotensyjne.
5. Możliwa potrzeba zwiększenia dawki syldenafilu przy jednoczesnym stosowaniu z induktorami CYP3A4 (bozentan, ryfampicyna).