Właściwości farmakokinetyczne syldenafilu

Syldenafil, substancja czynna leku Sildenafil Synoptis w postaci cytrynianu syldenafilu, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jego działanie terapeutyczne. Lek występuje w postaci niebieskich, okrągłych, obustronnie wypukłych tabletek powlekanych o średnicy 12,2 mm, z wytłoczonym oznaczeniem „100″ po jednej stronie oraz „H” i „J” po drugiej stronie, z linią podziału umożliwiającą przełamanie na równe dawki.¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Po podaniu doustnym na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w czasie od 30 do 120 minut (średnio 60 minut). Biodostępność leku po zastosowaniu doustnym wynosi średnio 41%, przy czym obserwuje się znaczną zmienność indywidualną w zakresie od 25% do 63%. W zakresie zalecanych dawek terapeutycznych (25-100 mg) parametry farmakokinetyczne syldenafilu, takie jak pole pod krzywą stężenia (AUC) i maksymalne stężenie (Cmax), zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki.²

Istotne jest, że przyjmowanie syldenafilu podczas posiłku wpływa znacząco na kinetykę jego wchłaniania. Obserwuje się wówczas wydłużenie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) średnio o 60 minut oraz zmniejszenie stężenia maksymalnego (Cmax) o około 29%.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu syldenafil ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Średnia objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd) wynosi 105 l, co świadczy o znacznym przenikaniu leku do tkanek. Po jednorazowym podaniu doustnym dawki 100 mg średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga wartość około 440 ng/ml, przy współczynniku zmienności 40%.⁴

Zarówno syldenafil, jak i jego główny krążący metabolit N-demetylowany, wykazują wysoki stopień wiązania z białkami osocza wynoszący około 96%. W konsekwencji średnie maksymalne stężenie wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji syldenafilu w osoczu wynosi 18 ng/ml (38 nM). Warto podkreślić, że stopień wiązania z białkami osocza nie jest zależny od całkowitego stężenia leku.⁵

Interesującym aspektem dystrybucji syldenafilu jest jego obecność w ejakulacie. U zdrowych ochotników, którym podano jednorazową dawkę 100 mg syldenafilu, po 90 minutach w ejakulacie znajdowała się niezwykle mała ilość podanej dawki – mniej niż 0,0002%, co odpowiada średnio 188 ng.⁶

Metabolizm

Główną drogą biotransformacji syldenafilu jest jego metabolizm przy udziale układu enzymów mikrosomalnych wątroby. Najważniejszym enzymem zaangażowanym w ten proces jest cytochrom P450 3A4 (CYP3A4), a w mniejszym stopniu również CYP2C9. W wyniku N-demetylacji syldenafilu powstaje jego główny metabolit, który zachowuje aktywność farmakologiczną wobec fosfodiesterazy typu 5 (PDE5).⁷

Siła działania metabolitu N-demetylowanego na PDE5 określona w badaniach in vitro stanowi około 50% aktywności związku macierzystego. Stężenie tego metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu. N-demetylo metabolit podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny.⁸

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania w zakresie 3-5 godzin. Eliminacja syldenafilu, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), zachodzi głównie poprzez wydalanie metabolitów. Dominującą drogą eliminacji jest wydalanie z kałem, tą drogą usuwane jest około 80% dawki doustnej. Mniejsza część, wynosząca około 13% dawki doustnej, wydalana jest z moczem.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu w porównaniu do osób młodszych (18-45 lat). Charakterystyczną cechą jest zmniejszenie klirensu leku, co prowadzi do zwiększenia stężenia syldenafilu i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu o około 90%. Ponadto, ze względu na zmiany w stopniu wiązania z białkami osocza związane z wiekiem, stężenie wolnej, farmakologicznie aktywnej frakcji syldenafilu w osoczu ulega zwiększeniu o około 40%.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po jednorazowym podaniu doustnym dawki 50 mg nie ulega istotnym zmianom. W porównaniu do osób w podobnym wieku bez zaburzeń czynności nerek, obserwuje się jednak zwiększenie wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu odpowiednio o 126% i 73%. Ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie osiągają jednak istotności statystycznej.¹¹

Natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) obserwuje się znaczące zmiany farmakokinetyczne. Klirens syldenafilu ulega zmniejszeniu, prowadząc do wzrostu wartości AUC i Cmax odpowiednio o 100% i 88% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez niewydolności nerek. Dodatkowo występuje wyraźne zwiększenie wartości AUC (o 79%) i Cmax (o 200%) N-demetylo metabolitu.¹²

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasyfikacja Child-Pugh A i B) obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce syldenafilu. Klirens leku ulega zmniejszeniu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC o 84% oraz Cmax o 47% w porównaniu do osób w analogicznym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby parametry farmakokinetyczne syldenafilu nie zostały określone w związku z brakiem odpowiednich badań w tej grupie pacjentów.¹³